环境剂量甲氧DDT暴露对雄性小鼠性腺发育的影响及其分子机理

近年来全球范围内的男性生殖健康状况下降，隐睾、男性不育、睾丸癌和前列腺癌发病率明显增多。目前我国男性不育率约为10%，发达国家约为15%。公认的起因是环境因素。内分泌干扰物(endocrine disrupters；EDs)进入机体，干扰机体内分泌系统的功能。EDs进入环境通过食物链富集放大, 危害生态环境和人类健康。EDs的研究是近十年来国内外研究的热点之一。 我国是农业大国, 农药污染问题严重, 而环境雌激素和抗雄激素是许多农药的主要成分。近几年对EDs剂量效应的报道都集中在高剂量毒理学水平。迄今未见环境剂量EDs影响小鼠睾丸发育及其作用机理的相关报道。所以本项目拟研究环境剂量的甲氧DDT暴露引起雄性小鼠睾丸发育异常的分子机理，力求在EDs诱发雄性不育的分子机理和生物标志物上有新的突破。

在围生期使用环境剂量的甲氧DDT（Methoxychlor， MXC）处理孕鼠，通过对不同发育时期（新生期，初情期和性成熟期）生殖系统的分析，研究环境剂量MXC对小鼠的睾丸发育相应基因表达和睾丸发育的表观遗传学影响，以及研究环境剂量MXC影响小鼠生殖发育的生物标记物和分子机理。研究发现，在围生期使用环境剂量的MXC处理孕鼠会影响子代雄鼠的睾丸发育。首先，MXC影响类固醇合成基因表达，导致血清雌雄激素水平改变。其次，扰乱了生殖细胞的减数分裂过程。再次，增强了Leydig细胞的增值活性。最后，MXC还可改变多个基因的甲基化水平，从而改变基因表达水平，引起雄性不育。. 由于MXC能够引起芳香酶（Cyp19a1）的表达升高，因此我们构建了芳香化酶超表达小鼠来研究MXC导致的Cyp19a1升高与雄性不育之间的关系。该研究揭示了睾丸内雌激素依赖的睾丸间质细胞增生和巨噬细胞吞噬活的睾丸间质细胞的分子机制。综上我们的实验结果，我们认为gas6可以作为一个雄性不育的分子信号，可能作为一个新的分子标记物为临床诊断提供依据。. 2010年10月16-17，申请人按计如期在中国农业大学国际会议中心成功举办第二届“生殖生物学进展”国际研讨会。