线粒体自噬的分子调控及其在肿瘤发生中的作用

线粒体自噬指受损伤或不必需的线粒体被细胞自噬机制选择性清除，以保证线粒体网络和细胞功能的完整。线粒体自噬是一个受到广泛关注的新概念，但受损伤的线粒体如何被细胞自噬机制识别及它在肿瘤发生中的作用还不清楚。我们最近发现了一个新的特异介导线粒体自噬的受体Fdc1，它定位在线粒体外膜上，能与低氧诱导表达的BNIP3相互作用，从而介导低氧诱导下的线粒体自噬。我们将深入研究Fdc1和BNIP3参与线粒体自噬调控的分子细节，筛选和鉴定新的Fdc1相互作用蛋白和调控因子，分析这些基因在肿瘤细胞中表达和调控机制的变化。建立基因条件敲除小鼠模型，利用该基因敲除小鼠模型深入分析Fdc1介导的线粒体自噬在动物发育中的作用，分析Fdc1和BNIP3等分子在肿瘤发生过程中的可能的作用及其分子机制，为线粒体自噬和线粒体代谢以及质量控制在肿瘤发生中的作用提供新的认识。

线粒体自噬(mitophagy)是指细胞通过自噬的机制选择性地清除线粒体的过程。我们鉴定了在线粒体外膜定位FUNDC1能够与LC3相互作用，是介导线粒体自噬的新受体。并进一步研究了磷酸化调控FUNDC1功能以及FUNDC1参与线粒体动态调控的具体分子机制。利用FUNDC1基因敲除的小鼠，通过DEN（DiethyInitrosamine）诱导肝癌形成的模型，我们发现全身以及肝脏特异FUNDC1基因敲除小鼠形成的肿瘤的数量和大小明显增加。同时FUNDC1在肝脏特异敲除后也能促进肝癌伴随的炎症反应，而FUNDC1转基因小鼠中肝脏肿瘤的形成受到了明显的抑制。受本项目资助共发表通讯作者论文9篇，非通讯及第一作者论文1篇。通讯作者论文包括2篇Nature cell biology，1篇Molecular cell，1篇Cell research等国际一流杂志，以及3篇本领域的重要杂志Autophagy。有关FUNDC1在肿瘤发生中的作用目前还在进行中。