CO2活化的哌啶氨基邻位C-H键官能团化反应机制研究

Piperidines are common frameworks in drug molecules and the vicinal/ortho C-H activation of amine in piperidines is widely employed in the synthesis of natural products and drug molecules. The reported methods, however, require the protection of its amine nitrogen before the C-H activation. The common protecting groups are aryl and alkyloxycarbonyl groups. Although protection process is fundamental in organic synthesis, the use of protecting group yet requires tedious protection and deprotection process. Herein, this project will plan to employ the carbon dioxide as a traceless protecting group for amines. The CO2 not only protects the reactive amine center and direct ortho or vicinal C-H activation, but also can be either removed to realize the traceless protection after the finishment of the reaction or employed as a reactant to react with the coupling fragemt to afford the corresponding azaheterocyles. The use of CO2 as protecting group is novel, green and environmentally friendly, and the operation process is also simple and high efficiency. Therefore, the success of the method displayed in this project, which are of great significance in organic synthesis, natural product synthesis and drug synthesis, providesnot only a novel and green method for the vicinal/ortho C-H activation and functionalization, but also a new transformation for the C-H activation of all secondary amines.

哌啶化合物是药物分子中常见的活性骨架,其氨基邻位C-H键活化因在天然产物和药物合成中的应用近年来受到了广泛关注。然而已报道的方法往往需要先对哌啶中的氨基进行保护后方可进行后续的C-H键活化。其中常见的保护基有芳基和烷氧羰基等。虽然保护基应用广泛，但使用时需要繁琐的保护和去保护过程。因此，本项目拟开发了一种通过CO2无痕保护哌啶中氨基的方法并在一步内实现该类分子的C-H键官能团化。该方法中，CO2既可以保护活泼氨基也可以在反应过程中参与导向C-H键活化，反应结束后还可以原位脱除实现无痕保护或在特定反应中参与环化而构建新的含氮杂环。使用CO2为保护基，不仅概念新颖、绿色环保，而且实际操作简便高效。因此，本项目中方法的建立不仅为哌啶类化合物的邻位C-H键活化与官能团化反应提供新的绿色合成方法，同时也为所有二级胺类化合物的C-H键活化方法提供了新的思路，对于天然产物和药物分子的合成具有重要意义。

本项目系统研究了CO2作为无痕导向基通过保护四氢异喹啉和四氢喹啉类哌啶类分子中的氨基，进而促进其导向四氢异喹啉氨基邻位sp3C-H键和四氢喹啉sp2C-H键活化。经过大量研究后证明该无痕保护在较温和条件下较难实现。尽管项目中尝试了CO2在氨基醇和醛炔参与三组分偶联反应和二烯丙基芳基胺的环异构化反应中的应用，但实验结果表明，CO2只是充当了惰性气体，并无保护作用。本项目中成功实现了CO2参与的四氢异喹啉邻位sp3C-H活化与端炔的偶联及环化反应，通过温度控制低温下生成噁唑烷酮而高温下可得噁唑啉酮衍生物。本项目还成功CO2与环亚胺与苯炔的[2+2+2]成环反应，制备并包含了一系列并五环的稠环噁嗪分子。研究了该反应的线性效应并确定了其具体的反应机理。此外，本项目还研究了以CO2的等价电子体CS2为基础的黄原酸及其酰胺的应用，将其拓展到到cyclobrassinin等天然产物分子及其结构类似物的合成中。这系列分子作为天然的植物抗毒素，在植物抗毒抗菌抗虫等方面都有一定的应用前景。相关工作正在和我校对口支援学校塔里木大学生命科学学院合作，用于新疆棉花种植业中的害虫防治。