基于中国人脑组织库的阿尔茨海默病分子机制研究

We propose to construct a standardized human brain bank by collecting, processing and storing postmortem human brain tissue via a willed donation program in China. Neuropathological analysis and classifications for human brain tissue will be performed according to internationally recognized standards. A database including clinical and neuropathological data will be built, with proper tissue staring and collaborative research mechanisms. Based on the human brain bank, we will study the mechanisms of human brain aging and Alzheimer’s disease on brain tissue from different age groups using a combination of morphological, molecular biological and high-throughput proteomic techniques. The functions of key protein molecules discovered during the above process will be verified and further studied using bioinformatics analysis and molecular biological methods to reveal their roles in Alzheimer’s disease. This project may provide novel strategies and theoretic basis for the diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease.

本研究计划通过收集、处理和保存去世后捐献的人脑组织样本，建立规范化的中国人脑组织资源库，参照国际通用标准对脑组织样本进行神经病理学检查和分类，构建包括临床和病理学资料在内的数据库，并建立规范的样本分享与合作研究机制。在中国人脑组织库的基础上，开展对脑衰老和阿尔兹海默病发病机制的研究。通过对多年龄组的人脑组织样品的检测和分析，利用形态学、分子生物学和高通量组学分析等技术手段，揭示人脑组织在衰老和阿尔兹海默病发展过程中的生理和病理学变化，为未来的诊疗提供实验依据。通过鉴定在以上过程中主要发生变化的蛋白分子，并采用生物信息学分析和分子生物学等手段研究其生物学功能，以揭示其在阿尔兹海默病发病机制中扮演的角色，为寻找新的诊断治疗靶点及药物提供思路和理论基础。

阿尔兹海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是发病率最高的一种神经退行性疾病。患者出现记忆障碍，认知能力下降，并逐步加重，患者一般在出现病情后10年至20年内死亡。阿尔兹海默病主要发生于65岁以上人群，患病率随着年龄增长迅速提高，85岁以上人群发病率约为50%。.本研究通过收集、处理和保存去世后捐献的人脑组织样本，建立了规范化的人脑组织资源库。通过参照国际通用标准对脑组织样本进行神经病理学检查和分类，构建了包括临床和病理学资料在内的数据库，并建立规范的样本分享与合作研究机制。脑组织样本累计收集共计226例，并为全国脑科学研究者提供高质量的人脑组织样品，累计提供脑组织样品4000余例次。通过对AD样病理表现评分与捐献者生前日常认知状况做了相关分析，发现了认知障碍与Neuritic plaque的相关性。通过对AD相关病理表现评分与捐献者生前日常认知状况和阿尔茨海默病相关的SNP做了相关分析，发现了Apoe4，RS2075650，RS2305421和RS10498633与认知和AD病理改变的相关性。通过激光显微切割与高通量定量质谱的技术研究了AD人脑、年龄匹配的非AD人脑、以及APP/PS1转基因模型小鼠中APs的蛋白组学特征。鉴定了40余种高度富集于人脑APs的蛋白组分，并且详细阐述了人脑与模型小鼠脑的异同。发现AD模型小鼠脑中多种明显激活的信号通路在人脑中并未发生明显变化，提示其病理机制可能存在不同。.该研究为AD病理机制提供了独特见解，也为未来AD诊断及治疗靶点的研发奠定了坚实基础。人脑组织库的建设和发展也将为我国神经科学基础与临床研究的快速发展提供宝贵的资源平台。