纳米硒抗动脉粥样硬化活性及分子机制研究

Atherosclerosis (AS), a type of vascular disease, exerts serious hazard to human health. Thus looking for safe and efficient drugs for the prevention of AS is extremely urgent. Selenium compounds can prevent AS, but they can not be applied broadly in clinic prevention of AS due to safety problems. Our previous study found that selenium nanoparticles (SeNPs) could inhibit the formation of atherosclerotic lesions and had good safety, but the effect of size and surface properties of SeNPs on their anti-atherosclerotic activity and the molecular mechanism remain unknown. In the present project, SeNPs with different sizes and surface properties will be synthesized. The anti-atherosclerotic activity and biosafety of as-synthesized SeNPs will be next investigated in model animals. Finally, stability in gastrointestinal conditions, intake in the body, antioxidant activity, reducing blood lipid and inhibition of vascular endothelial injury of SeNPs will be studied in animal, cellular and molecular levels. Based on these studies, the anti-atherosclerotic activity of SeNPs will be further confirmed and the underlying molecular mechanisms will be clarified. The rules by which size and surface properties of SeNPs affect their anti-atherosclerotic activity and biosafety will be also clarified. The obtained results will provide the guide for screening SeNPs with best anti-atherosclerotic activity and safety. This project not only promtes the application of selenium in clinic prevention of AS, but also provides the new strategy for designing nanoparticle drug used in AS treatment, and thus possesses great scientific significance and potential application prospects.

动脉粥样硬化(AS)性心脑血管疾病严重危害人类健康，因此开发安全、高效的AS防治药物迫在眉睫。传统硒化合物有抑制AS的作用，但由于剂量安全性问题而在临床AS防治方面的应用受到限制。我们前期研究首次发现纳米硒有抗AS活性且安全性较好，但对纳米硒抗AS活性与尺寸和表面性质之间的关系及相关分子机制尚不清楚。本项目拟合成出不同尺寸和表面性质的纳米硒，首先采用模型小鼠考察纳米硒的抗AS活性和生物安全性，然后在动物、细胞和分子水平探讨纳米硒的胃肠道稳定性、体内摄入、抗氧化活性、降血脂作用以及抑制血管内皮损伤作用，证实纳米硒抗AS活性并揭示其中的分子机制，而且阐明尺寸和表面性质对纳米硒抗AS活性和生物安全性的影响及规律，为筛选出抗AS活性最优且安全的纳米硒提供指导。本项目不仅有助于促进硒在临床AS防治方面的广泛应用，还可为开发防治AS的纳米药物提供新思路，因而具有十分重要的科学意义和潜在的应用前景。

动脉粥样硬化(AS)性心脑血管疾病严重危害人类健康，因此开发安全、高效的AS防治药物迫在眉睫。传统硒化合物有抑制AS的作用，但由于剂量安全性问题而在临床AS防治方面的应用受到限制。纳米硒(SeNPs)作为一种独特的硒形态，具有更高的生物利用度和生物活性，以及更低的毒性，在生物医药领域有很大应用潜能。本项目合成出不同尺寸和表面性质的纳米硒，采用高脂饲料喂养载脂蛋白E缺陷(ApoE-/-)小鼠构建AS病变动物模型，首先考察了短期口服纳米硒对AS病变的影响和生物安全性，并从动物、细胞和分子水平探讨纳米硒发挥生物效应的机理，然后通过长期给药进一步考察纳米硒的生物安全性。结果显示，短期口服适量纳米硒显著抑制了AS病变，其作用机理包括：(i) 通过调节肝脏胆固醇和脂肪酸代谢降低血脂；(ii) 通过增强抗氧化酶活性抑制氧化应激；(iii) 抑制内皮功能障碍；(iv) 通过抑制NF-B信号途径调节炎症。其中，纳米硒的表面性质对其抗AS活性有较大影响，香菇多糖修饰的纳米硒抗AS活性最强。而且，短期口服营养剂量的纳米硒是安全的，还可抑制高脂饲料诱导的组织病变。但是，长期口服营养剂量的纳米硒反而加剧AS病变，同时表现出一定的肝肾毒性。长期补充纳米硒的不良效应与其尺寸大小和表面性质有关：在三种尺寸(23.1 nm、40.4 nm和86.8 nm)中，40.4 nm的纳米硒的不良效应相对最高；在三种不同表面性质纳米硒中，牛血清白蛋白表面修饰的纳米硒的长期毒性最大。但是，纳米硒对ApoE-/-小鼠的长期毒性仍然低于传统硒化合物Na2SeO3。本项目不仅有助于促进硒在临床AS防治方面的应用，还可为开发防治AS的纳米药物提供新思路，因而具有十分重要的科学意义和潜在的应用前景。