Mfn2基因抗动脉粥样硬化作用及分子机制研究

我们前期研究首次发现Mitofusin2（Mfn2）基因抑制Ras-ERK1/2和Ras-PI3K/Akt通路，显著抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖并促进其凋亡。近期研究发现Mfn2在ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化（AS）斑块的泡沫细胞内表达显著降低，过表达Mfn2则具有显著抗AS作用，但对其抑制泡沫细胞形成的作用及分子机制缺乏研究。本课题利用携带Mfn2的重组慢病毒及基因沉默技术，深入研究Mfn2对巨噬细胞和VSMC泡沫化的抑制作用，对其主要信号传导通路PI3K/Akt、JNK、p38 MARK和下游PPARγ、清道夫受体CD36表达的调控作用，阐明Mfn2抑制泡沫细胞形成的主要分子机制；在此基础上，用ApoE-/-小鼠及高脂饮食AS兔模型，观察Mfn2对在体动物抗AS的效果。可为防治AS相关的心脑血管病提供新的干预靶点和科学依据，可产生较大的社会和经济价值。

Mitofusin2（Mfn2）线粒体融合2基因是调节线粒体融合的线粒体外膜蛋白，目前发现其在高血压、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病及糖尿病肾病中都起关键作用。.我们的前期研究发现Mfn2在 ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化（AS）斑块的泡沫细胞内表达显著降低，过表达 Mfn2则具有显著抗 AS作用，但对其分子机制缺乏研究。本课题利用携带 Mfn2的重组病毒及 shRNA技术，深入研究 Mfn2对泡沫细胞形成的抑制作用，对巨噬细胞和 VSMC泡沫化过程中主要信号传导通路 PI3K/Akt、JNK、p38-MAPK和下游 PPARγ、胆固醇转运蛋白的调控作用。我们的研究发现Mn2抑制泡沫细胞形成主要通过PI3K/Akt-PPARγ和P38-MAPK-PPARγ信号通路，影响胆固醇转运蛋白ABCA1、ABCG1和SR-BI的表达，从而促进泡沫细胞胆固醇逆转运而抑制泡沫细胞的形成。我们的实验进一步在 ApoE-/-小鼠模型，观察 Mfn2对在体动物抗 AS的效果，验证Mfn2基因抗动脉粥样硬化的在体机制。本研究首次发现了Mfn2基因在动脉粥样硬化形成过程中的作用及其机制，为进一步深入探索Mfn2基因的功能奠定了一定的实验基础，为防治动脉粥样硬化提供了新的干预靶点和科学依据。