一种酸响应的靶向纳米药物在耐药性乳腺癌治疗中的应用

Bortezomib has been extensively used for breast cancer therapy. Acquired drug resistance and no targeting ability to tumour have greatly reduced the effect of bortezomib to treat breast cancer. In this proposol, we prepare targeted nanocarriers in response to acid based on low molecular weight dendrimers and hyaluronic acid. The nanocarriers can improve the enrichment of bortezomib in breast cancer tissue, and knock down drug resistance-related gene, and achieve effective breast cancer treatment. The nanocarrier system has the following characteristics: (1) hyaluronic acid on the surface of nanosized carriers mediates targeted breast cancer cellular uptake; (2) the pH response of borate bond in the carriers promotes the release of drugs in tumor tissue, reducing the toxic side effects of drugs; (3) the low molecular weight dendrimers modified by benzene boronic acid can knock down the PSMB5 gene in the resistant breast cancer cells, thus reversing the multidrug resistance of breast cancer cells; (4) hyaluronic acid and low molecular weight dendrimers have good biocompatibility. We hope to provide a new strategy for drug resistant breast cancer through the study of this project.

硼替佐米被广泛应用于乳腺癌的治疗，但这类药物缺乏肿瘤靶向性而且在治疗过程中容易产生耐药性，这些问题严重影响了硼替佐米的疗效。本项目基于低分子量树形高分子和透明质酸制备了一种酸响应的靶向纳米载体，用于提高硼替佐米在乳腺癌病灶的富集、并通过基因沉默的方式逆转乳腺癌肿瘤的耐药性，从而提高硼替佐米对耐药性乳腺癌的疗效。该酸响应纳米载体具有以下特点：（1）纳米载体表面的透明质酸可将硼替佐米靶向递送到乳腺癌肿瘤组织；（2）硼替佐米与透明质酸上的邻苯二酚基团之间形成酸响应的硼酸酯键，从而增加药物在肿瘤组织释放，降低药物的毒副作用；（3）借助苯硼酸修饰低分子量树形高分子高效敲低多药耐药乳腺癌细胞中的PSMB5基因，从而逆转乳腺癌细胞的硼替佐米耐药性；（4）透明质酸和低分子量树形高分子具有较好的生物相容性。通过本项目的研究，希望为耐药乳腺癌提供一种新的治疗策略。

阳离子聚合物作为基因载体被广泛研究，然而，阳离子聚合物作为siRNA载体的体内应用受到限制，这可能是由于聚合物/siRNA的复合物在血清存在下的不稳定性导致的。聚乙二醇（PEG）通常用于修饰阳离子聚合物，以减少蛋白质和细胞的吸附，从而提高siRNA转染效率。然而，PEG修饰聚合物主要消耗聚合物的游离氨基，从而降低了聚合物的电荷密度，限制了其siRNA转染效率。本文提出了一种新的不消耗聚合物表面氨基的PEG改性策略。将邻苯二酚PEG聚合物通过可逆硼酸酯包覆在苯硼酸（PBA）修饰的第5代（G5）聚氨基胺（PAMAM）树状大分子（G5PBA）表面，以建立PEG修饰的树状大分子/siRNA纳米组装体，从而在血清存在下有效地传递siRNA。我们发现，PEG/G5PBA/siRNA纳米组装体呈现正电荷，具有很好的基因沉默效率。更重要的是，PEG/G5PBA/siRNA纳米组装体在含血清培养基中也表现出良好的血清抗性和基因沉默效果。此外，这种纳米组装体所产生的有效抗血清和基因沉默效应在体内具有良好的抗肿瘤作用。本研究提出的策略是在有血清存在的情况下获得良好的基因沉默效果的重要途径。