MRP8/MRP14对抗原递呈细胞和T细胞免疫应答反应的影响机制

晚期炎症因子受到越来越多的重视。最近发现，MRP8/MRP14是一类由中性粒细胞和活化巨噬细胞分泌的、重要的晚期炎症因子，其受体是TLR4、RAGE和CD36。但其对抗原递呈细胞和T细胞亚群的影响及其相关信号转导机制尚缺乏研究。我们前期克隆了MRP8/MRP14基因，表达、纯化了相应融合蛋白，并对其信号转导机制进行了初步研究。本项目拟探讨MRP8/MRP14的免疫调控作用及其机制：研究MRP8/MRP14激活抗原递呈细胞的信号机制，探讨MRP8/MRP14对DC和巨噬细胞表型、分泌淋巴因子、迁移、粘附和吞噬功能的影响以及阐明MRP8/MRP14对T细胞亚群Th1/Th2和Treg/Th17平衡的调节作用。从而了解其对抗原递呈细胞的结构和功能的影响，以及对T细胞亚群、功能及其免疫平衡的影响。为阐明MRP8/MRP14在炎症相关疾病的发生发展过程中的机制提供实验依据，并提出新的干预策略。

本项目已按计划顺利实施，并取得一系列实质性研究进展。（一）表达纯化了MRP8/MRP14野生型及其半胱氨酸位点突变型、二/四聚体位点突变型融合蛋白，并制备寡聚体。（二）研究了MRP8/MRP14激活抗原递呈细胞的信号机制，提出了MRP8/MRP14-TLR4-IP10表达的信号通路调控模型，从而揭示MRP8/MRP14诱导机体获得性免疫应答的新机制；通过串联标签纯化系统筛选出MRP8/MRP14细胞膜结合蛋白，为寻找MRP8/MRP14的功能受体提供了重要数据；开展了SLP-76的功能研究，发现SLP76接头蛋白参与了RAGE受体介导的下游信号通路的活化；发现MRP8/MRP14可增加单层内皮细胞通透性，并对其机制进行了研究。（三）探讨了MRP8/MRP14对DC和巨噬细胞表型、分泌细胞因子、迁移、粘附和吞噬功能的影响，包括MRP8/MRP14对单核/巨噬细胞分泌细胞因子谱的筛查；炎症状态下的特异性血管内皮结合肽的发现及MRP8/MRP14对炎症细胞粘附特性的调节，有关结果有可能为寻找干预炎症细胞粘附的新策略奠定理论和技术基础；还发现MRP8/MRP14通过TLR4受体影响MCP-1诱导的单核细胞迁移。（四）研究了MRP8/MRP14对T细胞亚群Th1/Th2和Treg/Th17平衡的调节作用，以及MRP8/MRP14与LPS或坏死细胞对T细胞亚群的协同或拮抗作用。已发表论文20篇，其中SCI收录8篇。此外，有3篇研究论文已投稿，正在审稿（under review），还有3篇论文近期内补充部分数据后即将完稿。2011年《重症休克的发病机理》荣获广东省科学技术一等奖（第5作者）。