一氯二茂钛催化自由基串联反应构建1-氮杂螺环的方法学研究

1-Azaspirocyclics can be frequently observed in many polycyclic alkaloids. A considerable number of synthetic methods have been reported to establish the peculiar structure. However, some limitations also have existed, especially in the radical approaches. Previously, based on the alpha-acylaminoalkyl radicals, two methods have been developed to construct aza-quaternary carbons in our group. On the basis of these, in this project, some novel titanocene-catalyzed cascade radical methods will be developed for constructions of 1-azaspiro ring system, and then, for complex polycyclic systems containing this motif. Furthermore, to study the mechanism and stereoselectivity of these cascade radical methods, some novel synthetic routes will be established for total synthesis of a histrionicotoxin 291A (HTX-291A) (1)，a tricyclic marine alkaloid polycitorol A (2)，a lycopodium alkaloid lycospidine A (3) and a daphniphyllum alkaloid calyciphylline F (4). Among them, only one route of total synthsis of polycitorol A has been reported, the others never have been synthesized. This project will give a further insight into the mechanism of titanocene monochloride-catalyzed reactions of alpha-acylaminoalkyl radicals, and provide a flexible, practical and cascade radical reaction-based methodology to construct the 1-azaspiro ring system, which will establish some efficient synthetic routes, involving novel strategies for the total synthesis of 1-azaspirocyclic containing alkaloids .

1-氮杂螺环结构广泛存在于多环生物碱中。我们前期的研究工作，已发展了两种基于酰胺N-alpha位碳自由基构造氮杂季碳的方法。本项目计划在此基础上，围绕1-氮杂螺环的构造，研究一氯二茂钛催化的自由基串联反应方法；进而，研究含1-氮杂螺环结构的复杂多环体系的构建方法；与此同时，设计全新的合成策略，开展舞蛙毒素Histrionicotoxin 291A（1），三环海洋生物碱 Polycitorol A（2），石松生物碱Lycospidine A（3）和虎皮楠生物碱Calyciphylline F（4）的全合成研究。这些化合物中，关于2的全合成只有一篇报道；1，3和4尚未见有全合成报道。该项目研究将能进一步探索一氯二茂钛催化的酰胺N-alpha位碳自由基反应的机理；并提供一种灵活、实用，基于自由基串联反应构建1-氮杂螺环的新方法；为具有该特征结构的系列生物碱的全合成提供新的方法与策略。

本项目的主要研究目标是发展构建1-氮杂螺环的一氯二茂钛催化的自由基串联反应方法；并将之拓展于含1-氮杂螺环的多环体系；进而在舞蛙毒素Histrionicotoxin 291A (HTX-291A)，三环海洋生物碱 Polycitorol A，多环石松生物碱Lycospidine A和虎皮楠生物碱Calyciphylline F的全合成中进一步研究方法学的机理和立体选择性控制因素。.通过四年的努力，在构建1-氮杂螺环的一氯二茂钛催化的自由基串联反应方法方面取得了一定的进展。首先在实验室系统研究基于氮alpha-位自由基的C-C键形成方法学的基础上，应用一氯二茂钛催化的氮alpha-位自由基偶联反应实现了一系列多官能化氮杂季碳化合物的高效合成；并进一步探索了1-氮杂螺环的构造，实现了包括1-氮杂螺环、含氮杂季碳的吲哚里西啶酮和含1-氮杂螺环和桥环的三环内酰胺等多环体系的构造（Tetrahedron, 2019, 75, 1612）。与此同时，因应自由基化学发展的新方向，发展了光催化剂与手性路易斯酸协同催化的邻（羟）氨基醇化合物的对映选择性合成方法（Nat. Commun. 2018, 9, 410）；进而，发展了可见光催化的硝酮与芳香叔胺的自由基氧化-还原偶联反应（Acta Chim. Sinica 2019, 77, 850）和alpha-氨基酸与硝酮的脱羧自由基氧化-还原偶联反应（Org. Lett. 2021, 23, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04101），这些新型自由基反应方法也都可用于氮杂季碳的构建。为进一步拓展构造含氮杂环的方法，又发展了多取代3-戊二烯化合物的新方法，研究了其在酸催化的亚胺型Nazarov环化反应，实现了多取代共轭环戊烯亚胺类化合物的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10352）。.在全合成方面，利用课题组已发展的自由基方法，探索了海洋三环生物碱Polycitorol A的全合成，已完成了Polycitorol A消旋化差向异构体2-epi-polycitorol A的全合成，正在尝试实现该生物碱的首次全合成的改进方案。由于项目负责人工作调动及项目组成员调整，多环石松生物碱Lycospidine A和虎皮楠生物碱Calyciphylline F的全合成研究还在继续推进中。