钴和镍共催化串联反应构建手性氧杂螺环内酯化合物的研究

Chiral oxaspirolactone compounds was one of widespread scaffold among natural products which have shown excellent biological activities. At present, the catalytic asymmetric method to construct this skeleton was rare which also suffer from many drawbacks, such as usage of precious metal, moderate diastereoselectivity and more steps required to transformed to targeted framework. So, this project was launched to synthesis of chiral oxaspirolactone compounds via cobalt and nickel co-catalyzed cascade reaction. The key elements involved in this strategy including the trans-metalation between alkyl cobalt(III) and chiral nickel (III) species and nickel catalyzed ketalization/carbonylation/lactonization reaction of hydroxyl ketones in the presence of CO. In our designed cascade reaction, the chirality of both trans-metalation of alkyl cobalt(III) and ketalization could be controlled by chiral nickel catalyst which could result in good enantioselectivity and diastereoselectivity. This project would provide a novel, highly efficient and inexpensive route to forge chiral oxaspirolactone compounds.

手性氧杂螺环内酯化合物是天然产物中广泛存在的结构单元，含这类骨架的天然产物具有多种优良的生物活性。目前，通过不对称催化合成手性氧杂螺环内酯化合物的方法很少，并且还存在需要用到贵金属催化、产物的非对映体选择性不高以及生成的产物还需要几步转化才能得到目标化合物等不足。因此，本项目希望发展一种基于两种廉价金属共催化的串联反应，来高效地合成手性氧杂螺环内酯化合物，本项目设计的串联反应涉及到两个关键步骤，包括烷基三价钴对手性三价镍物种转金属生成手性烷基镍的过程以及手性镍物种催化羟基酮底物在CO条件下发生不对称的缩酮化/插羰基/内酯化反应。本项目设计的钴和镍共催化串联反应体系中，镍催化剂能够同时控制烷基钴转金属和生成螺环缩酮这两个过程的手性，使得产物能够获得高对映体选择性的同时，实现好的非对映体选择性。本项目将为构建上述手性氧杂螺环内酯结构提供一种新颖高效并且廉价的方法。

氧杂螺环内酯片段广泛存在于天然产物当中，例如:Phainanoids A-I是具有优异免疫抑制活性的达玛烷型降三萜类天然产物，这类天然产物中存在两种螺手性构型的氧杂螺环内酯。尽管目前已经有多种基于底物自身控制的方法制备氧化螺环内酯，但是这些方法只能制备单一异构体，或者所得两种异构体dr不理想。此外，尽管有催化不对称构筑上述骨架的策略，并且理论上可以通过调控手性催化剂或者配体的绝对构型来实现两种螺手性氧杂螺环内酯的立体多样性制备，但是这些例子只能合成苯并或者苯胺基取代的氧杂螺环内酯。直接立体多样性的合成降三萜Phainanoids中两种手性氧杂螺环内酯的方法尚未被有效开发。本项目基于钯催化环丙醇化合物的串联羰基化螺环内酯化反应，实现了两种手性螺环内酯的立体多样性构筑，该反应成功的关键在于调控底物环丙醇上两个二醇取代基大小的差异性。后续，我们对反应环丙醇前体和对应的氧杂螺环内酯产物进行了初步的生物活性测试。此外，在项目经费的支持下，我们还发展了氢醌/醌类天然产物dysiherbols A-C四环核心骨架的构建，实现了丁香烷倍半萜天然产物rumphellclovane E的不对称全合成，发展了两条制备乌药烷倍半萜单体的替代路线，其中一条策略获得了比之前报道的路线更高的总产率以及肟酯参与的烯烃的反式氢硅化反应。在资助期间，发表了包括Nat Prod. Rep, Org. Lett., Chem. Chem., OCF 在内的7篇SCI文章。