细胞松弛素Phomacin C的不对称全合成研究

Cascade reactions provide an efficient means to construct complex polycyclic alkaloids in a single process. Cascade radical reactions are unique and complementary to those classical ones, such as tandem iminium cascade, which provide novel ideas and means in organic synthesis. In this project, a novel titanocene-catalyzed cascade radical reaction of three components, secondary aminds with aldehydes/ ketones and activated alkenes, will be developed for constructions of a C-N bond and a C-C bond in an one-pot procedure. Furthermore, an asymmetric protocol of this cascade radical reaction also will be studied by using the chiral titanocene catalysts, which will be applied for the asymmetric synthesis of the highly substituted hydroisoindolones. Beginning with this methodology, an efficient synthetic route, involving a novel strategy for construction of the 11-member macrocyclic ring, will be established for asymmetric total synthesis of the cytochalasan alkaloid phomasin C, which exhibits a potent inhibitory activity against HT29 colonic adenocarcinoma cells with IC50 value of 7.4 g/mL.

串联反应能有效提高复杂多环生物碱全合成的效率，自由基串联反应可为此提供更多的选择和手段。细胞松弛素生物碱Phomasin C具有多取代氢化异吲哚酮并和11元大环的三环复杂结构，对结肠腺癌细胞HT29具有很强的抑制活性，IC50值达到7.4 g/mL，至今尚未有全合成报道。本项目计划以Phomasin C的不对称全合成为目标，发展以仲酰胺为底物与醛（酮）和活泼烯烃在一氯二茂钛催化下的新型三组分自由基串联反应；进而,探索手性一氯二茂钛催化下的新型三组分不对称自由基串联反应；并在此基础上通过研究多取代氢化异吲哚酮的不对称合成，结合新的大环构建策略，最终实现这一复杂三环生物碱的高效不对称全合成。该项目的研究可为结构类似的系列细胞松弛素生物碱的不对称全合成提供全新的方法与策略。

本项目以细胞松弛素Phomasin C的不对称全合成为目标，发展以仲酰胺为底物与醛（酮）和活泼烯烃在一氯二茂钛催化下的新型三组分自由基串联反应；进而，探索手性一氯二茂钛催化下的新型三组分不对称自由基串联反应；并在此基础上通过研究多取代氢化异吲哚酮的不对称合成，结合新的大环构建策略，探索这一复杂三环生物碱的高效不对称全合成。.通过四年的努力，我们已成功发展了仲酰胺、醛（酮）与亲电烯烃的三组分自由基型曼尼希反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 13739）；研究了该方法在构造含多官能化氮杂季碳的杂环、吲哚里西啶酮、1-氮杂螺环和含1-氮杂螺环和桥环的三环内酰胺等多环体系方面的应用 （Tetrahedron: https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.11.067）。并因应自由基化学发展的新方向，探索以新方法解决不对称自由基串联反应，发展了手性路易斯酸与光催化剂协同催化的邻（羟）氨基醇化合物的对映选择性合成方法（Nat. Commun. 2018, 9, 410），受到国内外学界的广泛关注。为进一步拓展构造含氮杂环的方法，发展了多取代3-戊二烯亚胺化合物的新方法，研究了其在酸催化的亚胺型Nazarov环化反应，实现了多取代共轭环戊烯亚胺类化合物的高效合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 10352），填补了该研究领域的空白，有望发展为独立研究项目。.在全合成方面，利用课题组已发展的自由基方法，完成了一叶萩碱（Securinine）的形式全合成，并首次实现了二氢一叶萩碱（14,15-Dihydro Securinine）的不对称全合成（J. Org. Chem. 2015, 80, 1034）。利用本项目发展的方法，探索了海洋三环生物碱Polycitorol A的全合成，初步尝试尝试实现了一条简洁、高效的合成路线。细胞松弛素Phomasin C的全合成在手性Lewis酸催化的不对称D-A反应构造多取代氢化异吲哚酮片段中遇到意向不到的困难，正在重新设计、尝试，全合成的研究还在继续进行中。