过渡金属催化芳胺与烯烃的串联反应构建苯并氮杂环反应研究

Synthesis of nitrogen heterocycles through transition-metal catalyzed aza-wacker / tandem reaction of aniline and alkenes, this strategy is undoubted significance. However, most of them are restricted in intramolecular aza-wacker / tandem reaction of anilide substrate and the product limited to pyrrolidone and pyrrole ring containing structure. The project will explore the various tpyes of transition-metal catalyzed intermolecular aminometalation / tandem reactions of aromatic amines and alkenes, through the formation of C-N bond and C-X bond (X = C, N, O) to construct the diversity structural of aza-benzoheterocycles compounds. This stratey not only provides simple and concise routes to synthesize the designated heterocyclic compounds, but also solve the problem of preparation of some unavailable N-heterocycles (for example: quinoxaline and 2, 3-dihydro-quinolinone derivatives) from the existing conventional methods. The concept could be further elaborated in the synthesis of related pharmaceuticals, providing an avenue to synthesize of Bosutinib and quinoxaline-2-aza carboxylic acid drug molecules. The successfully implementation of this project would be complementary for the development of transition-metal catalyzed anilines N-H activation and the amination of alkenes, broaden the scope of application of aromatic amines, and deliver a new strategy for the design / synthesis of aza-heterocylic and related drugs.

通过过渡金属催化芳胺与烯烃的aza-wacker / 串联反应获得苯并氮杂环衍生物的策略无疑具有重要价值，然而目前的工作大多数是通过分子内反应且使用活化的酰替芳胺，产物局限于含吡咯酮和吡咯环结构氮杂环衍生物。本项目拟深入、系统地探索和拓展分子间芳胺与烯烃的氨基化/串联反应的新类型反应，通过C-N键和C-X键（X=C, N, O）的形成，高效构建系列分子结构多样性的苯并氮杂环衍生物。该方法不仅可以为氮杂环化合物结构提供简单、高效的合成路线，同时也解决一些传统方法难以制备的苯并氮杂环化合物（如喹喔啉和2, 3-二氢喹啉酮衍生物）的合成问题。进一步将该策略应用于相关药物的合成，为博舒替尼和喹噁啉-2-羧酸药物分子的合成提供可借鉴的新思路。该项目的顺利完成，将是对过渡金属催化芳胺N-H键活化与烯烃的氨基化反应研究的重要发展和补充，拓宽了芳胺的应用范围，为氮杂环化合物及药物分子设计与合成提供新策略。

本项目获国家自然科学基金（No. 21602158）资助后，通过项目组的共同努力，发展了过渡金属催化烯烃的系列官能团化反应，已取得了系列创新性研究成果。（1）铜催化马来酰亚胺、单质硒、芳香碘化物和仲胺的串联反应合成胺芳硒基化的马来酰亚胺化合物，通过马来酰亚胺与仲胺的氧化胺基化生成烯酮胺中间体和铜催化芳香碘化物与硒粉的硒基化得到芳硒铜中间体，紧接着通过氧化偶联反应生成目标化合物，该策略进一步应用于抗多动症药Atomoxetine的烯硒基修饰，为3，4-双取代马来酰亚胺的合成提供了一种有效的制备方法，（2）铜催化马来酰亚胺、S-烷基Bunte盐和仲胺的三组分串联反应合成胺硫化的马来酰亚胺化合物，反应机理表明铜催化马来酰亚胺与仲胺的氧化胺基化反应得到烯酮胺关键中间体，然后与S-烷基Bunte 盐发生氧化偶联得到烯基硫醚化合物，利用极性反转策略实现了马来酰亚胺从亲电试剂往亲核试剂反应性的应用转变，该策略有效应用于含仲胺结构药物分子如金雀花碱的后期修饰，为缺电子烯烃的氧化多官能团化反应提供了很好的研究思路。（3）铜催化醌、二芳基二硒醚和仲胺的多组分反应，通过C-Se键和C-N键的高效构建，实现胺芳硒基化醌类化合物的精准合成，并且应用于抗抑郁药马普替林和去甲替林的后期烯基硒化修饰。（4）发展了三氟乙酸钯/双齿含氮配体对末端烯烃的C=C键氧化断裂合成醛化合物，进而参与2-胺基苯甲酰胺的氧化缩合生成喹唑啉酮衍生物，应用于西地那非药物分子的精准合成。（5）发展了过渡金属钯催化芳香硼试剂与环丙烯酮的区域选择性开环反应，温和的反应条件和1%的催化剂量为α，β-二芳基酮化合物的合成提供了有效的合成路径。此外，我们还开展了过渡金属催化铜催化的硒基化串联反应，用新颖的方法合成了2-芳硒基噁唑、不对称二芳基硒醚、炔基硒醚化合物等化合物。课题实施已达预期目标，已发表论文11篇（包括Green Chemistry和Organic Letters一区论文5篇；Organic Chemistry Frontiers等SCI二区论文6篇），已授权中国发明专利4项。