有机催化的多组分串联反应合成含氮杂环的方法学研究

In the current hot research topics of green chemistry and organocatalysis, based on in the characteristics of our work, this project combines strong build capacity of multi-component tandem cyclization reaction and efficient key build of carbon-carbon and carbon-hetero of small organic molecules (chiral) catalyst to design, synthesis and screening of highly efficient organic catalyst molecule library, select the easy availability of raw materials, and develop atom economy, and efficient multi-component tandem new reactions and new methods. We will study the reaction mechanism and regulation, study the structure-activity relationship the catalytic activity of a substrate structure and reactivity, to highly selective synthesis a number of structural diversity of potential biological activity of nitrogen-containing heterocyclicand for the synthesis of natural alkaloids and drugs. Implementation of the project will lead to the rapid synthesis of a large number of new reactions and new methods of structural diversity and complexity of nitrogen-containing heterocyclic, and to enrich the types of small organic molecules catalyst. This will be of scientific value to the development of organic synthesis reaction method, and extendtion of green synthesis with the environment friendly and atom economy.

本项目研究立足当前"绿色化学和有机催化"前沿与研究热点，在课题组已取得的特色工作基础上，把多组分串联反应极强的环化构建能力与有机小分子（手性）催化剂高效的碳碳和碳杂键构建能力有机地结合起来，旨在设计、合成和筛选高效的有机催化剂分子库，选择简易可得的原料，发展原子经济性的、高效的多组分串联新反应和新方法，研究反应的机理与调控，考察催化剂活性、反应底物结构与反应选择性之间的构效关系，高选择性合成一批具有潜在生物活性的结构多样性的含氮杂环，并用于天然生物碱和药物的合成。项目的实施为快速合成大量具有结构多样性和复杂性含氮杂环提供新反应和新方法，并丰富有机小分子催化剂的种类；对发展有机合成反应方法学，扩展对环境友好和符合原子经济性的"绿色合成"等具有科学价值。

在不对称催化有机合成领域，手性催化剂的结构设计创新和开发不对称新反应和新方法是合成化学家的核心任务。本项目设计合成了一种结构可调的具有广泛用途的手性螺环磷酸（SPAs）催化剂分子库，发展了一系列手性螺环磷酸催化的有机串联反应的新反应和新方法，高立体选择性高效合成了一批具有潜在生物活性的含氮化合物，包括四氢吡啶、四氢喹啉、α-氨基膦酸酯、二氢嘧啶酮、二氢喹唑啉酮、1,1-环丙烷氨基酮、喹喔啉、螺环氧化吲哚四氢喹啉、三氟甲基化的苯并氮卓并吲哚和苯并恶嗪酮等的衍生物；并利用理论计算研究了部分反应的高对映立体选择性控制的机理，发现了新的手性磷酸催化活化模式。部分研究成果已在国际核心SCI刊物上发表10篇研究论文（第一标注该基金资助），申请11项发明专利（已授权5项，转化1项），发表7篇会议论文；收到包括ACS Catalysis、J. Org. Chem. 、Synlett、Beilstein J. Org. Chem. 等多份国际专业期刊主编或副主编的邀请约稿。手性螺环磷酸催化剂商品化试剂盒（SKP Catalyst Kit，含22种分子结构催化剂）由大赛璐药物手性技术(上海)有限公司（日本株式会社大赛璐集团）和美国STREM公司进行生产和销售。40多个来自美国、德国、瑞士、法国、印度、中国和香港等国家与地区的研究团队，已经在130多篇高水平论文中（其中23篇JACS，28篇Angew. Chem.）报道使用了该类催化剂，使得手性螺环磷酸的用途日益广泛，影响力显著上升。总之，本项目的实施丰富了手性催化剂的种类，为快速合成大量具有结构多样性和复杂性手性含氮杂环提供新反应和新方法；对发展手性磷酸催化和绿色合成等具有科学价值。