光催化合成高对映体纯邻氨基醇和邻二胺的方法学研究

Enantiopure vicinal amino alcohols/diamines and their derivatives are essential structural motifs in natural products and pharmaceutically active molecules, and serve as main stereogenic sources in asymmetric synthesis. Despite numerous efforts devoted to synthesizing these highly valuable compounds, general catalytic enantioselective methods featuring high efficiency and selectivity and, most importantly, broad substrates scopes are still rare, thus representing a challenging endeavor to organic chemists.. For the synthesis of high enantiopure vicinal amino alcohols/diamines, we plans to study four types of photocatalytic asymmetric radical coupling reactions through dual catalysis in this project, including: 1. a reductive radical cross-coupling of nitrones with aliphatic aldehydes; 2. a redox decarboxylative cross-coupling of alpha-keto acids with nitrones; 3. a redox cross-coupling of nitrones with aromatic tertiary amines; 4. a redox decarboxylative coupling of alpha-amino acids with nitrones. Through the study of this project, we will be able to get the deep insight of the mechanisms and rules of asymmetric radical reactions, and provide several efficient and flexible methods for synthesis of high enantiopure vicinal amino alcohols/diamines. On the basis of these, some novel asymmetric radical reactions with nitrones as substrates can be further expanded, and novel strategies can be provided for the synthesis of structurally related natural products, drugs and chemical reagents.

手性邻氨基醇和手性邻二胺是两类重要的化合物：它们既是不对称合成中许多手性辅基、手性催化剂和手性配体关键的手性源，又是许多重要天然产物、药物和材料分子中的关键功能结构单元。本项目计划围绕合成高对映体纯的邻氨基醇和邻二胺化合物，以价廉易得的硝酮为底物，设计采用双催化体系研究四类光催化不对称自由基偶联反应，包括：1. 硝酮与脂肪醛的自由基还原偶联反应；2. 硝酮与alpha-酮酸的自由基脱羧氧化-还原偶联反应；3. 硝酮与芳香叔胺的自由基氧化-还原偶联反应；4. 硝酮与alpha-氨基酸的自由基脱羧氧化-还原偶联反应。通过本项目的研究，将能深入探索不对称自由基反应的调控机制与规律；提供若干合成高对映体纯的邻氨基醇和邻二胺化合物的灵活、通用的的新方法。在此基础上将能进一步拓展以硝酮为底物的新型不对称反应，并为具有相关手性结构特征的天然产物、药物和化学试剂的合成提供新颖的方法和策略。

本项目的主要研究目标是发展合成手性邻氨基醇和邻二胺化合物的对映选择性方法，探索不对称自由基反应的调控机制与规律，以价廉易得的硝酮为底物，研究四类光催化不对称自由基偶联反应，包括：1. 硝酮与脂肪醛的自由基还原偶联反应；2. 硝酮与alpha-酮酸的自由基脱羧氧化-还原偶联反应；3. 硝酮与芳香叔胺的自由基氧化-还原偶联反应；4. 硝酮与alpha-氨基酸的自由基脱羧氧化-还原偶联反应。为具有相关手性结构特征的天然产物、药物和化学试剂的合成提供新颖的方法和策略。. 通过三年的研究，已发展了硝酮与芳香叔胺的自由基氧化-还原偶联反应方法，实现了手性硝酮底物诱导的不对称反应，合成了一系列beta-氨基羟胺类化合物，其可方便地转化为相应的邻二胺类化合物。该工作已在化学学报上发表（Acta Chim. Sinica 2019, 77, 850）。同时，发展了硝酮与alpha-氨基酸的自由基氧化-还原偶联反应方法，也实现了手性硝酮底物诱导的不对称反应，合成了一系列beta-氨基羟胺类化合物。该反应操作简单，底物获取方便、适用范围广，可应用于具有邻二胺结构的相关化合物的高效合成，阶段性的研究结果已在《有机化学通讯》上发表（Org. Lett. 2021, 23, 876）。此外，硝酮与alpha-酮酸的自由基氧化-还原偶联反应已完成消旋化反应条件的优化；并发展了酰胺与alpha-肟酯（酰胺）自由基偶联反应制备alpha,beta-邻二氨基酸酯（酰胺）的新方法。由于项目负责人工作调动、实验室重建及项目组成员的重大调整，包括硝酮与脂肪醛的自由基还原偶联反应在内的五类光催化反应的对映选择性合成研究还在继续推进中。