TLR2/TLR4介导横纹肌溶解急性肾损伤的作用差异及机制研究

重症横纹肌溶解（RM）常引发急性肾损伤（RM-AKI）及多器官衰竭，Toll样受体（TLR）介导的炎症反应是关键致病环节。我们前期研究发现在RM-AKI不同时间、肾小管不同节段存在TLR2和TLR4表达差异。本研究应用TLR2、TLR4和MyD88基因敲除鼠建立RM-AKI模型，在体研究TLR2和TLR4介导肾小管上皮细胞和血管内皮细胞损伤的机制是否存在差异；明确一种受体缺失对另一受体的影响。体外应用原代培养的肾小管上皮细胞及血管内皮细胞，通过RM和TLRs配体激活、TLRs基因敲除及特异信号分子阻断方法，研究TLR2与TLR4之间的交叉对话是否依赖MyD88及PI3K/Akt信号途径。研究结果将解析TLR2和TLR4介导RM-AKI的机制，创新性证实TLR2/4的作用存在差异，首次阐明RM-AKI发病、进展机制中存在TLR2和TLR4的交叉对话，为临床干预靶点及最佳时机提供理论及依据。

重症横纹肌溶解（RM）常引发急性肾损伤（RM-AKI）及多器官衰竭，Toll样受体（TLR）介导的炎症反应是关键致病环节。本研究应用TLR2基因敲除鼠和TLR4基因敲除鼠建立RM模型，在体研究TLR2和TLR4介导RM-AKI的作用。体外应用原代培养的肾小管上皮细胞及血管内皮细胞，研究TLR2和TLR4介导细胞损伤的机制是否存在差异。研究发现TLR2和TLR4蛋白表达在横纹肌溶解急性肾损伤的早期即在肾脏表达上调，介导肾小管损伤和炎症反应。体内实验应用TLR2基因敲除鼠和TLR4基因敲除鼠发现敲除TLR2基因，TLR4基因可明显减轻横纹肌溶解急性肾损伤，体外实验发现两种受体均介导肌红蛋白引起的肾小管损伤，但TLR2而不是TLR4介导了肌红蛋白诱导的内皮细胞表达CD54，CD106，TLR2对TLR4受体具有调节作用。本研究结果证实了TLR2和TLR4介导RM-AKI，发现TLR2/4介导血管内皮损伤的作用存在差异，并首次提出RM-AKI发病、进展机制中存在TLR2和TLR4的交叉对话，为临床干预靶点及最佳时机提供理论及实验依据。