运用固体NMR在磷脂膜中研究Hg2+抑制水通道蛋白AqpZ活性的分子机理

The Hg2+ inhibitory molecular mechanism is a basic scientific issue in the inhibitor drug development of Aquaporin. Due to the difficulty of Aquaporin crystallization after interacting with Hg2+, its’ molecular mechanism is still unclear for lacking of atomic level structural basis and dynamics information. Solid-state NMR is a powerful tool to study membrane protein and inhibitor interaction molecular mechanism by analyzing its’ three-dimensional structure, dynamics and substrate interaction in lipid bilayer. The project is going to investigate the Hg2+ binding sites, conformational changes, dynamics and three-dimensional structure of Aquaporin Z(AqpZ) after interacting with Hg2+ in lipid bilayer by solid-state NMR and verify it by Aquaporin functional activity characterization and molecular dynamics simulation，by which to elucidate the molecular mechanism of AqpZ activity inhibited by Hg2+. This project will provide theoretical guidance for the development of Aquaporin-related inhibitor drug molecules.

Hg2+抑制水通道蛋白活性的分子机理是水通道蛋白药物研究开发中的基础科学问题。自然状态下水通道蛋白和Hg2+结合后难以结晶，目前缺乏原子分辨率的结构基础和动力学信息去阐述其分子机理。运用固体NMR能够在磷脂膜中对膜蛋白的三维结构、动力学和底物相互作用进行分析，它是膜蛋白抑制剂分子机理研究的有力科学工具。本项目拟通过固体NMR在磷脂膜中对水通道蛋白AqpZ的Hg2+结合位点、构象变化、动力学和三维结构进行测量，并通过水通道蛋白功能活性表征以及分子动力学模拟等手段进行验证，从而全面地阐述AqpZ活性的Hg2+抑制分子机理，为水通道蛋白相关抑制剂药物开发提供理论指导。

Hg2+抑制水通道蛋白活性的分子机理是水通道蛋白药物研究开发中的基础科学问题。自然状态下水通道蛋白和Hg2+结合后难以结晶，目前缺乏原子分辨率的结构基础和动力学信息去阐述其分子机理。运用固体NMR能够在磷脂膜中对膜蛋白的三维结构、动力学和底物相互作用进行分析，它是膜蛋白抑制剂分子机理研究的有力科学工具。本项目通过固体NMR，水通道蛋白功能活性分析和分子动力学模拟的手段在磷脂膜中对水通道蛋白AqpZ的Hg2+结合位点、构象变化、和三维结构进行测量分析，发现Hg2+能够与C20残基特异性结合，引起R189残基构象变化，从而关闭蛋白内部水分子通道。该研究阐述AqpZ活性的Hg2+抑制分子机理，为水通道蛋白相关抑制剂药物开发提供理论指导。