肝硬化时胆汁酸成分变化对Oddi括约肌功能的影响以及相关机制研究

Cirrhosis is a common disease of digestive system. The accompanying dyskinesia of biliary tract can cause a series of symptoms and worsen the pathophysiological processes. Previous studies mainly focused on the dysmotility of gallbladder while little attention was paid to the dysfunction of sphincter of Oddi (SO). In our pilot studies, we observed the damages of bile duct epithelial tight junctions of cirrhotic animals. Thus, bile acids, of which the composition has changed can easily permeate to deeper tissues and change the micro-environment of SO, induce structural and functional abnormalities and finally lead to SO dysfunction. In this project, we plan to study the histopathological features of SO in cirrhosis; analyze the motility function of SO and the effect of bile acids in isolated SO in vitro; analyze the expression of bile acid membrane receptor TGR5 and its function on SO. Through this project, we will conduct a comprehensive research on the possible mechanism of SO dysfunction in cirrhosis, aiming to provide the theoretical basis on pharmacological and endoscopic intervention of SO dysfunction in cirrhotic patients.

肝硬化是消化化系统的常见疾病，合并的胆道动力异常可导致常见临床症状，并推动其病理生理过程。以往肝硬化时胆道动力的研究都主要集中在胆囊，关于Oddi括约肌（SO）功能障碍少有关注。我们前期研究发现，肝硬化时胆管黏膜屏障受损，改变成分的胆汁酸渗透至深部组织，SO所处微环境改变，可能造成其结构及功能异常，导致SO功能障碍。本项目拟通过形态学研究观察肝硬化时SO的组织病理改变；通过离体功能实验分析肝硬化时SO的功能状态及胆汁酸的调控作用；对胆汁酸膜受体TGR5进行检测并对其影响SO功能的相关机制进行分子机理研究。通过本项目的实施，拟探索肝硬化时是否存在SO组织病理改变及功能障碍；了解影响SO功能的主要胆汁酸；研究胆汁酸通过TGR5影响SO功能的调控机制，为药物或内镜改善肝硬化时SO功能障碍提供理论基础。

肝硬化是各种慢性肝病的中晚期阶段。营养不良是肝硬化最常见的并发症之一，严重降低病人生活质量，并增加了肝硬化并发症的发生率和患者的病死率。胆汁排泌异常是肝硬化营养不良的重要原因之一，胆道动力异常起了重要作用。Oddi括约肌（SO）在维持胆道动力方面发挥重要作用。肝硬化时SO是否存在功能障碍鲜有报道。肝硬化时胆汁酸成分可能发生变化并向SO组织内渗透，改变SO所处微环境，但这对SO的功能有何影响尚不清楚。本项目旨在研究肝硬化时胆汁酸对SO功能的影响，并对相关机制做初步探讨。.我们的研究发现，肝硬化兔胆管上皮细胞紧密连接受损。肝硬化组肝胆汁中各胆汁酸浓度无显著变化，但SO组织中甘氨脱氧胆酸（GDCA）浓度明显升高。我们首次在SO检测到胆汁酸受体TGR5的表达，并观察到TGR5和nNOS在肌间神经丛的共存现象。两组兔SO的TGR5阳性神经元数量、TGR5表达量无显著差异，但肝硬化组nNOS阳性神经元数量、nNOS表达量明显增多。在SO体外实验中我们观察到，GDC呈浓度正相关地抑制SO收缩，但相同浓度GDC对两组SO的影响无显著差异。一氧化氮合成酶抑制剂和神经传导阻滞剂对GDC的阻断效应不显著；KATP抑制剂则显著减弱了GDC的效应。.综上，肝硬化兔胆管黏膜上皮受损，胆汁酸渗漏至SO组织，抑制SO收缩，减弱SO排泌胆汁的泵功能。一氧化氮和神经源性通路在GDC对SO的动力调控中效果不显著；GDC主要通过激活SO平滑肌的KATP对SO产生抑制效应。上述发现对治疗肝硬化时SO功能障碍及由此产生的消化吸收及营养不良提供了新的治疗思路。