破骨细胞功能下降引起2型糖尿病骨折增加的分子机理研究

Patients with type 2 diabetes (T2DM) are at increased risk for fragility fractures with normal or higher bone mineral density (BMD) values compared to non-diabetic controls. In addition, patients with T2DM had significantly reduced serum markers of bone turnover compared to controls. Decrease of osteoclast function may be the key reason for these phenomenon. In the prior studies, we have found that miR-503 in circulating progenitors of osteoclasts—CD14+ peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) inhibit osteoclast differentiation and the expression of miR-503 in CD14+ PBMCs were significantly increased in T2DM. Furthermore, FoxO1, which is the key transcription factor of insulin signaling pathway, has been predicted to be combined with the promoter of miR-503. FoxO1 may increase the miR-503 expression in CD14+ PBMCs and inhibit osteoclast differentiation in T2DM patients. This project is to explore the reason and role of increased miR-503 in T2DM and will provide new insights on osteoporosis therapy.

破骨细胞功能下降是2型糖尿病患者骨转换指标下降，骨密度正常但骨折风险增加的根本原因。我们在前期研究中，发现破骨细胞前体细胞（CD14+ PBMCs）中miR-503的表达可以抑制其向破骨细胞分化，而2型糖尿病患者CD14+ PBMCs中miR-503表达显著升高。此外，胰岛素信号通路中的关键转录因子FoxO1与miR-503启动子区域存在结合位点，且在胰岛素抵抗/高胰岛素血症时转录活性增强，可能是2型糖尿病miR-503高表达，并导致破骨细胞功能下降的原因。本课题拟深入研究miR-503在2型糖尿病患者CD14+ PBMCs中升高的原因及作用，为探索2型糖尿病骨折风险升高的发病机理开拓新思路，为骨病的防治提供新途径。

随着社会经济发展和人口老龄化，2 型糖尿病和骨质疏松正成为影响国民健康的主要疾病。2 型糖尿病与骨质疏松症均伴有高骨折风险，而骨折常导致破坏性的结局, 因此，探索2型糖尿病患者骨折风险升高的发病机理，早期干预显得尤为重要。然而，在2型糖尿病患者，尽管骨折风险增加，其骨密度与正常对照相比基本正常甚至增加。这主要是因为骨密度代表的是骨组织的钙盐沉积，而决定骨折风险的因素除了钙盐沉积，还与骨微损伤修复重建、骨小梁数量及间隙大小等骨微结构有关。骨小梁分数（trabecular bone score , TBS）是国外近年来发展的一种新型骨结构指标，通过计算机软件分析腰椎DEXA图像的灰度变异水平，可以对骨小梁数量、间隙大小等骨微结构成分进行评分，独立于BMD之外预测骨折风险。. 本课题中对537例正常女性及数百例2型糖尿病患者进行了骨密度及TBS的测定，并对正常大陆女性人群TBS数据进行分析，建立了大陆正常女性人群的TBS标准数据库。并与美国、法国、日本的研究结果进行了对比，发现我国正常女性人群的TBS范围在1.32±0.11，在20-29岁达到峰值，正常范围值与美国、法国人群类似，但高于日本人群。文章发表在Archives of Osteoporosis（IF=1.96）上。. MicroRNAs（miRNAs）在生理、发育和病理过程中扮演重要角色。骨折的愈合同样受到miRNAs的调节。本课题发现MiR-142-5p在骨折愈合过程中表达显著升高。体外实验中MiR-142-5p能够作用于靶基因Wwp-1促进成骨细胞活性和骨基质矿化。老年骨折小鼠的骨痂中MiR-142-5p表达较年轻小鼠显著下降，高表达MiR-142-5p可以促进老年小鼠骨折的愈合。文章发表在The Journal of Bone and Mineral Metabolism（IF=2.423）上。