血小板衍生生长因子BB在骨髓间充质干细胞跨血肿瘤屏障向脑胶质瘤定向迁移过程中的作用及相关调控机制

寻找能定向迁移，直达肿瘤局部释放活性因子的运送载体对于脑胶质瘤靶向治疗方案有重要意义。前期研究发现，骨髓间充质干细胞(BMSCs)经颈内动脉输注后可以向胶质瘤组织定向迁移；PDGFBB在BMSCs向C6胶质瘤定向迁移过程中发挥促进作用。本研究拟采用分子生物学方法，首先研究在PDGFBB作用前后BMSCs对VCAM-1及其受体integrinα4β1表达改变及其与BMSCs跨血肿瘤屏障定向迁移之间的关系，明确BMSCs与脑微血管内皮细胞粘附进而发生迁移的机制；然后研究BMSCs迁移过程中相关信号转导通路p38MAPK及其下游转录因子STAT1、ATF2和NF-κB的变化，明确相关信号分子与PDGFBB诱导的BMSCs定向迁移信号转导之间的关系。本项目不仅能阐明调控BMSCs通过血肿瘤屏障向胶质瘤组织定向迁移的机制，而且能够为以BMSCs作为细胞载体的脑胶质瘤治疗方案提供理论依据

血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)是一个重要的粘附分子，在介导细胞与细胞之间相互接触和结合的反应过程中起重要作用。为阐明骨髓间充质干细胞(BMSCs)向脑胶质瘤的定向迁移机制，提高以BMSCs为运送载体的胶质瘤靶向治疗方案的治疗效率，我们在利用直接贴壁法分离获得BMSCs的基础上对VCAM-1在BMSCs向C6、U87胶质瘤迁移过程中的作用进行了检测。结果发现VCAM-1在BMSCs向胶质瘤定向迁移过程中发挥重要作用，同时C6、U87胶质瘤细胞可以上调BMSCs对VCAM-1的表达，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)参与了这一过程的信号传导。研究中，我们还对VCAM-1的受体迟现抗原-4(VLA-4)在BMSCs向胶质瘤迁移过程中的作用进行了检测，结果发现VLA-4也参与介导BMSCs向胶质瘤的迁移，胶质瘤细胞能增强BMSCs对VLA-4的表达。此外，我们发现血小板衍生生长因子BB(PDGFBB)能上调BMSCs对VCAM-1的表达。C6、U87胶质瘤细胞通过分泌PDGFBB增强BMSCs对VCAM-1的表达促进BMSCs向胶质瘤细胞的迁移，p38丝裂原蛋白激酶(p38MAPK)、PI3K及其下游转录因子核转录因子-κB (NF-κB)参与了这一调控过程的信号转导。另外，我们还对在BMSCs向胶质瘤迁移过程中发挥重要作用的另一个细胞因子血管内皮生长因子(VEGF)对BMSCs定向迁移和表达VCAM-1的影响进行了研究，发现VEGF不但能促进BMSCs定向迁移，还可以上调BMSCs对VCAM-1的表达，PI3K参与了这一调控过程的信号转导。本研究结果的意义在于明确了VCAM-1及其受体VLA-4是在BMSCs向脑胶质瘤迁移过程中发挥关键性作用的粘附因子，进一步阐明了调控BMSCs向胶质瘤组织定向迁移的机制，首次证明VCAM-1在PDGFBB与VEGF诱导BMSCs定向迁移过程中发挥关键作用,并初步揭示其相关调控机制，为以BMSCs作为细胞载体的脑胶质瘤靶向治疗方案提供了实验和理论依据，并为进一步提高BMSCs的迁移效率提供了研究思路，对BMSCs的临床应用具有直接指导意义。