JAK2-STAT3信号通路对成、破骨细胞相互作用调控骨折愈合的机制研究

Janus kinase / signal transducer and activator of transcription (JAK / STAT) pathway is widely involved in cell proliferation, differentiation, apoptosis and immune regulation process, it plays an important roles in many different ways, such as the function of osteoclasts and osteoblasts, the bone tissue regeneration and post-trauma angiogenesis. However, the regulation mechanism of JAK2-STAT3 signaling pathway during the interaction between osteoblasts and osteoclasts remains unclear. In this project ,we want to make clear of the regulation effect of JAK2 - STAT3 signaling pathways in osteoblast differentiation and mineralization through the study of signaling pathways in osteogenesis of the preosteoblast cell line and the primary culture of osteoclasts; then through the co-culture of osteoclasts and osteoblasts to detecte the JAK2-STAT3 pathway mediated intercellular effects; then utilize the animal model of the mandibular fracture combines with the transplantation of transfected cells to detect the effects on fracture healing, osteoblasts and osteoclast functions. This research project is aimed to clarify the regulation mechanism of JAK2-STAT3 signaling pathway during the interaction between osteoblasts and osteoclasts,by applying SiRNA, non-invasive measurement techniques and micro-technologies such as quantum dots etc. To provide the theory basis for applications of mandibular fractures healing.

Janus激酶/信号转导与转录激活子(JAK/STAT) 途径参与多种细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程，影响成骨、破骨细胞功能和骨组织再生，并可促进创伤局部血管生成。然而其在成骨细胞与破骨细胞相互作用中的机制尚不清楚。本项目拟通过对成骨细胞系与原代破骨细胞进行信号通路研究，明确该信号通路在成骨细胞分化中的调控机制；然后进行体外成、破骨细胞共培养，检测细胞在JAK2-STAT3信号通路介导下的细胞间相互作用及其功能改变；通过构建下颌骨骨折动物模型，利用转染后细胞移植，在体内检测通路激活条件下对骨痂内成骨、破骨细胞功能的影响。本项目应用SiRNA、非损伤微测技术和量子点等技术，多角度阐明JAK2-STAT3在成骨细胞与破骨细胞相互作用中的调控机制，为其在促进下颌骨骨折修复重建中的应用提供理论依据。

JAK2/STAT3是近几年新发现的信号转导途径, 广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等过程，是众多细胞因子信号转导的重要途径。JAK2-STAT3信号通路分别参与影响成骨细胞与破骨细胞的分化，但该通路如何调控成骨细胞与破骨细胞相互作用，进而影响骨折愈合过程并不清楚。本课题组深入探讨了成骨细胞和破骨细胞细胞在各种细胞因子及骨折缺氧微环境等诱导因素作用下，通过JAK2-STAT3 信号通路参与调控细胞的分化与骨吸收、骨形成功能的相关机制，并进一步探索了JAK2-STAT3 信号通路在破骨细胞与成骨细胞相互作用中的作用机制，为骨折愈合的研究提供了丰富的基础理论支持。本课题组发现PDGF-BB、骨折低氧微环境可以激活JAK2 -STAT3 信号通路，促进成骨细胞前体细胞BMSCs和成骨细胞系的增殖分化和成骨能力。溶血磷脂酸通过gpcr/pkc和pka途径上调成骨细胞中CCN2的表达，促进成骨细胞增殖和分化。溶血磷脂酸类似物可以促进成骨细胞增殖和分化成骨能力。PDGF-BB和IL-34可以促进破骨细胞前体细胞中JAK2-STAT3 信号通路的调控影响破骨前体细胞的存活，分化和破骨能力。JAK2-STAT3 信号通路的抑制会明显影响破骨细胞和成骨细胞的增殖分化。JAK2-STAT3 信号通路通过影响OPG/RANKL/RANK信号轴的传递抑制成骨细胞与破骨前体细胞间接共培养过程中破骨细胞的形成。在体内实验中发现JAK2-STAT3 信号通路会明显干扰骨折愈合，PDGFR-β受体抑制会显著降低骨折愈合过程中破骨细胞形成。在此理论研究基础上本课题组构建CCN2过表达成骨细胞系、含富血小板血浆的同轴静电纺丝素纳米纤维、丝素生物材料、硼介孔生物活性玻璃支架材料、累托石插层纳米颗粒缓释系统等应用于骨缺损修复的新技术新材料，具有相当可观的临床应用前景。