化学诱变海洋真菌WGC-25C-6突变株中混源倍半萜生物碱的结构多样性与抗流感活性研究

Merosesquiterpenoid-based alkaloids produced by the genus of Stachybotrys are potential bioactive functional molecules for finding new anti-influenza virus drug lead compounds. On the base of previous results of bioactive merosesquiterpenoid-based alkaloids with new anti-influenza mechanism from marine-derived fungus Stachybotrys chartarum WGC-25C-6, this project aims to enrich the chemical diversity of targeted alkaloids of strain WGC-25C-6 by means of chemical mutagenesis. New structural alkaloids will be isolated and identified from selected mutant strains for structure-activity relationship studies. Anti-influenza mechanism of bioactive compounds will be studied to uncover the regulation of signaling pathway, which are promising for the inhibiting of influenza virus, so as to discover new target anti-influenza lead compound. In addition, this work provides chemical and pharmacological evidences for finding new drugs from marine microorganisms and the pharmaceutical application of them.

Stachybotrys属真菌代谢产生的混源倍半萜生物碱是一类具有很好抗流感先导化合物开发潜力的功能小分子。课题基于前期从海洋真菌Stachybotrys chartarum WGC-25C-6中发现了结构新颖、具有全新抗流感作用机制的混源倍半萜生物碱的工作基础上，拟开展菌株WGC-25C-6的系统性化学诱变筛选，以获得能够代谢产生新颖混源倍半萜生物碱同系物的突变株，并从中制备结构新颖的生物碱同系物。系统性研究该类生物碱的抗流感活性构-效关系，深入阐明其抗流感作用机制，进而发现全新靶点的海洋微生物来源抗流感先导化合物。为海洋微生物新药研发提供化学和药理学依据；开拓海洋微生物制药新用途。

Stachybotrys属真菌代谢产生的混源倍半萜生物碱是一类具有很好抗流感先导化合物开发潜力的功能小分子。课题基于前期从海洋真菌Stachybotrys chartarum WGC-25C-6中发现了结构新颖、具有全新抗流感作用机制的混源倍半萜生物碱的工作基础上，开展了菌株WGC-25C-6的系统性化学诱变筛选，获得能够代谢产生新颖混源倍半萜生物碱同系物的突变株，并通过化学导向性分离，从中制备出一系列结构新颖的生物碱同系物，其中包括了该类生物碱与其他聚酮类小分子化合物通过羟醛缩合反应进行C-C重排而形成的具有全新骨架类型的生物碱，以及两分子生物碱片段通过N-C连接形成的全新二聚体结构，极大丰富了该类天然混源萜生物碱的化学结构多样性。通过体外抗流感活性筛选，发现了部分新颖生物碱具有一定的抗流感活性（H3N2），新颖二聚体生物碱同系物虽然不具备抗流感活性，但具备一定的抗肿瘤或抗菌活性。在探讨抗流感活性构-效关系基础上，对最优活性化合物的抗流感机制进行了深入研究，发现该类生物碱具有抑制H1N1病毒复制的能力，在病毒入侵宿主细胞后发挥抗病毒功效。ADMET分析发现活性化合物符合类药五规则，类药性良好，具备进一步开展规模化制备及系统药效学等临床前评价研究的潜力。