两株海洋红树真菌抗炎降糖活性二倍半萜类化合物的发现、结构优化与构效关系研究

Marine natural products with structural novelty and widespread unique biological activities have already been the important chemistry entity origin for new drug discovery. Diabetes is now taking the third rank as major chronic disease that seriously endangers human health after tumor and cardio-cerebrovascular disease. More and more clinical data proved diabetes is one chronic inflammatory disease, displayed as continuing hyperglycemia or the insulin resistance. In our previous research, several sesterterpenoids with new skeletons were obtained from two marine mangrove fungi, and these sesterterpenoids showed potent anti-inflammation and alpha glycosidase inhibitory activity. In this proposal, deep investigation into the above mentioned marine fungi to collect more sesterterpenoids by OSMAC and coculture fermentation will be carried out. The anti-inflammation and anti-diabetes screening will be developed to obtain efficient candidates. Further structural modification and SAR study will be carried out. This research will discover novel anti-inflammation and anti-diabetes lead compounds with proprietary intellectual property rights.

结构新颖活性广泛的海洋天然产物已经成为新药发现的重要化学实体来源。糖尿病已成为世界上继肿瘤、心脑血管疾病之后的第 3 位严重危害人类健康的慢性常见疾病，表现为持续高血糖症或胰岛素抵抗。炎症是许多疾病的共同病理过程，越来越多的临床数据说明糖尿病是一种慢性炎症性疾病。本课题组在前期研究中，发现两株产新骨架二倍半萜化合物的海洋红树内生真菌优势菌株，所得二倍半萜具有显著抑制炎症因子NO表达的活性和alpha糖苷酶抑制活性，并且无细胞毒活性，显示潜在的抗炎和降糖活性开发价值。本项目拟根据表观遗传原理，采用OSMAC策略和共培养技术继续对两株海洋真菌进行深入研究，获得结构多样性的二倍半萜类化合物并进行抗炎降糖活性筛选，对抗炎降糖活性好的二倍半萜类化合物进行化学结构优化和构效关系研究，以期发现高效低毒的抗炎降糖海洋药物先导化合物。

结构新颖活性广泛的海洋天然产物已经成为新药发现的重要化学实体来源。海洋真菌以其独特的代谢途径，能产生结构新颖的活性代谢产物，是海洋天然产物和海洋药物的研究热点。糖尿病已成为世界上继肿瘤、心脑血管疾病之后的第 3 位严重危害人类健康的慢性常见疾病，表现为持续高血糖症或胰岛素抵抗。炎症是许多疾病的共同病理过程，越来越多的临床数据说明糖尿病是一种慢性炎症性疾病。本课题组在前期研究中，发现两株产新骨架二倍半萜化合物的海洋红树内生真菌优势菌株，所得二倍半萜具有显著抑制炎症因子NO表达的活性和alpha糖苷酶抑制活性，并且无细胞毒活性，显示潜在的抗炎和降糖活性开发价值。基于以上研究结果，本项目根据表观遗传原理，采用OSMAC策略和共培养技术继续对两株海洋真菌进行深入研究，获得新海洋微生物天然产物45个，对先导化合物Asperterpinol B和Asperterpinoid C实现了克级规模化制备，从分子大小，空间构型，引入氢键作用基团改变受体作用位点，引入不同基团调控分子成药性等方面对Asperterpinol B和Asperterpinoid C母体化合物进行结构修饰和改造，获得了衍生物60个；对天然产物新化合物及衍生物进行抗炎降糖活性筛选，在细胞水平以及以iNOS、COX2、alpha糖苷酶、DPPⅣ等为蛋白靶点在分子水平共获得具有显著抗炎活性化合物30个，具有降糖活性化合物27个，为开发具有有自主知识产权的海洋抗结核药物奠定了基础。