转录因子TBX1通过SDHA调控Warburg效应在氡致支气管上皮细胞恶性转化中的作用及其机制研究

Lung cancer can be caused by radon, but its mechanism has not been completely elucidated. Warburg effect is one of hallmarks of cancer. In our previously study, we found that glycolysis was enhanced in malignantly transformed human bronchial epithelial cells induced by radon, while the expression of TBX1 and SDHA were decreased, HIF-1α was increased. Thus, we forward a hypothesis that the transcriptional regulation of TBX1 might inhibit by radon, which suppress the tricarboxylic acid cycle and mitochondrial oxidative phosphorylation, result in Warburg effect enhancements. The aim of this investigation was to determine the transcriptional regulation of TBX1 on SDHA, the changes in energy metabolism and cells malignant transformation by TBX1/SDHA/HIF-1α pathway using radon-induced transformation of human bronchial epithelial cells. The results of the project will provide a better supply of lung cancer induced by radon.

氡是引起人类肺癌的主要因素之一，但其致癌作用机制尚未完全阐明。Warburg效应是肿瘤能量代谢特征性标志。我们在已建立的氡致肺上皮细胞恶性转化模型上发现，细胞恶性转化后能量供给方式转为糖酵解，同时抑癌基因TBX1和三羧酸循环关键酶SDHA的表达下调，HIF-1α表达上调。据此我们提出，氡可通过抑制TBX1对SDHA的转录调控，继而抑制SDHA的表达导致三羧酸循环障碍，阻断细胞氧化磷酸化途径，同时增加HIF-1α稳定性，促使细胞转用糖酵解途径供能。本项目拟从能量代谢的角度探讨氡致肺癌的分子机制，采用已建立的氡染毒细胞恶性转化模型，探讨TBX1对SDHA的转录调控、TBX1通过SDHA对细胞Warburg效应的影响以及TBX1/SDHA/HIF-1α通路对细胞恶性转化的调控。通过本项目的研究，可为探讨氡致肺癌的分子机制提供新的依据。

流行病学研究和实验室研究均已证实，氡是引起人类肺癌的关键因素之一，并且发现氡染毒剂量与肺部肿瘤发生率之间具有显著的剂量-效应关系。但是氡暴露致肺癌的作用机制尚未完全解析。本项目聚焦于转录因子TBX1通过SDHA调控Warburg效应在氡致支气管上皮细胞恶性转化中的分子机制。首先，建立氡长期暴露的人支气管上皮恶性转化细胞模型，发现该恶性转化细胞能量代谢的氧化磷酸化途径受阻，能量供给方式从氧化磷酸化转变为糖酵解为主。随后通过转录组测序发现TBX1在细胞模型中表达降低，并通过构建病毒过表达TBX1基因，证实TBX1可通过改变能量代谢的方式，继而促进氡致人支气管上皮细胞恶性转化。最后，通过双荧光素酶报告基因实验方法鉴定发现TBX1在启动子区域靶向结合SDHA蛋白，继而抑制细胞氧化磷酸化促进糖酵解诱导细胞出现恶性转化的作用机制。综上所述，本研究通过建立氡长期暴露的人支气管上皮恶性转化细胞模型，并利用该模型研究发现TBX1/SDHA/HIF-1α通路在细胞恶性转化过程中能量代谢方式改变的重要作用，揭示了氡致肺癌发生的新机制，同时为氡致肺癌的预防与控制提供实验室证据。