促进Th1型免疫应答的糖脂类抗原的合成与活性研究

α-GalCer是NKT细胞的糖脂配体。通过与抗原递呈细胞形成络合物，能刺激NKT细胞产生干扰素γ和白介素4。由于二者分属Th1和Th2型细胞应答因子，其互为消长的作用限制了任何一方效能的极致发挥，促进Th1型细胞因子的偏移有利于增强抗肿瘤免疫。一些天然的磷脂也是NKT细胞的良好配体。本申请书计划利用便捷、高效的类Mannich反应将含有不同取代的膦酸基团引入α-GalCer骨架结构中，旨在增加与靶标相互作用的潜在官能团数量，提高CD1d-糖脂-TCR复合物的结合强度，从而有效增加Th1型细胞应答因子的产生，抑制Th2型细胞因子的形成。首次把能形成磷-碳键的类Mannich反应用于含磷糖脂的合成，短时间内即可合成大量具有某些磷脂特征的衍生物，使建立一个化合物库进行生物活性筛选成为可能。

国家基金委给予立项后，按照本项目的实施计划，研究工作取得了很快的进展，以下四点是本课题的研究成果：.1. 我们按照项目计划，完成了10种含磷糖脂的合成，生物活性检测发现它们的活性中等。.2. 以棉籽糖为起始原料，我们发展了一种可以保证绝对alpha糖苷键构型的糖脂合成方法。.3. 利用我们发展的方法顺利合成了5种KRN7000的类似物，并且对这些类似物进行了生物活性评价。我们得到一个具有高刺激活性的化合物，它能够激发两种细胞因子同时分泌，特别是激发Th2细胞因子的分泌。.4. 根据活性评价结果，我们得到许多重要的构效关系信息，为进一步揭示糖脂与CD1d的作用模式奠定了基础。