高效诱导Th2型免疫应答的α-半乳糖脂三氮唑类模拟物的设计合成与活性研究

The development of diseases is closely related to the disorder and defects of the immune function. As a drug clinical candidate, α-galactosylceramide (α-GalCer) can activate NKT cells and participate in a variety of immune regulation of autoimmune diseases, atherosclerosis and infectious diseases. When stimulated by α-GalCer, the NKT cells could rapidly release both Th1 cytokines and Th2 cytokines. However, due to the fact that biological functions of the two types of cytokines are mutually restraining, the treatment effect of α-GalCer is limited. Th2 cytokines play an important role in peventing or inhibiting the progression of autoimmune diseases. Recent Th2-bias reseachs indicated that triazole analogs of α-GalCer could improve the selectivity of Th2 polarization, in which amide bond (CONH) was converted to 1,2,3-triazole. But the Th1/Th2 specificity is insufficient and the reason of the enhanced Th2 selectivity is unclear. Lipophilic trifluoromethyl group (CF3) and hydrophilic phosphonic acid group PO(OH)2 play an important role in medicinal chemistry with important structural characteristics and properties. In this proposal, the synthesis and bioactivities of two series of 5-CF3 or PO(OH)2 substituted triazole analogues of α-GalCer will be investigated. The rational design of these new analogues is based on the crystal structure of TCR-α-GalCer-CD1d complex and the molecular simulation. We expect this research will provide us with precious structure-activity relationship information and NKT cells immune modulators or lead compounds with high Th2 selectivity and improved immune bioactivities.

许多疾病的发生、发展与机体免疫功能的失调及缺陷密切相关。α-半乳糖神经酰胺 (α-GalCer) 能通过刺激NKT细胞调控T辅助细胞 (Th1和Th2) 的功能来抑制癌细胞生长及参与多种免疫性疾病的调控。由于Th1和Th2细胞因子的生物功能相互拮抗，α-GalCer治疗效果受限。Th2类细胞因子是控制自身免疫性疾病的关键因子。近年来对Th2极化方向的研究发现将α-GalCer酰胺键转化为三氮唑后，可提高Th2极化选择性，但专一性不足且Th2极化选择性增强的原因不清楚。基于前期研究，及药效基团CF3和PO(OH)2在药物化学中的结构特点和重要作用，本项目拟通过计算机辅助设计和分子模拟，利用三组分click化学对α-GalCer进行修饰，合成两个系列的含CF3或PO(OH)2的α-GalCer类似物，研究其免疫活性及构效关系，以期发现具有高Th2极化选择性的NKT细胞免疫调节剂及先导化合物。

许多疾病的发生、发展与机体免疫功能的失调及缺陷密切相关。α-半乳糖神经酰胺 (α-GalCer) 能通过刺激NKT细胞调控T辅助细胞 (Th1和Th2) 的功能来抑制癌细胞生长及参与多种免疫性疾病的调控。本项目拟通过计算机辅助设计和分子模拟，利用三组分click化学对α-GalCer进行修饰，合成两个系列的α-GalCer类似物，研究其免疫活性及构效关系，以期发现具有高Th2极化选择性的NKT细胞免疫调节剂及先导化合物。在本项目的研究中，我们通过化合物设计、合成、生物活性测试等构效关系研究，通过反复优化建立了良好的分子模拟平台和模拟方法；设计并合成了24个α-GalCer三唑模拟物。对所合成部分目标模拟物进行了细胞毒性和细胞增殖活性考察，对他们进行体内、体外免疫活性考察。结果表明所有化合物对脾细胞无明显有细胞毒性，且对脾脏细胞增殖呈剂量依赖性增长。并且这些类似物刺激T细胞分泌IFN-γ和IL-4的能力与α-GalCer类似或优于α-GalCer，并发现了一个活性优于α-GalCer的先导化合物Lys-α-GalCer（含有碱性赖氨酸的α-GalCer三唑模拟物）。这对我们今后研究Th1/Th2分化机制提供实验支持和理论依据，为进一步的药物开发奠定基础。同时在分子模拟设计和合成这些化合物的过程中，对发现的一些有价值的模拟分子进行了活性测试和性质研究，发展了一类新型的糖基化吖啶酮三唑模拟物作为选择性BChE抑制剂。并发展了一种具有聚集诱导发光效应的半乳糖包覆的自追踪给药系统，用于可视化靶向肿瘤细胞，提高抗癌活性。在国内外核心学术刊物上发表学术论文10篇，授权发明专利3件，申请发明专利6件。