中氮茚-葡萄糖苷类SGLT2抑制剂的合成与构效关系研究

钠-葡萄糖协同转蛋白2(SGLT2)是最近发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，通过尿排出多余的葡萄糖，应用于糖尿病降低血糖的治疗，其作用机制不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的副作用，是糖尿病治疗的新途径。大量吲哚类苷配基的SGLT2抑制剂已被国际医药公司申请专利保护。本申请书根据中氮茚和吲哚性质类似的特点，并且结合我们的研究基础，利用简单有效的一步反应将中氮茚骨架引入苷配基结构中，以期寻找高活性，高选择性的SGLT2抑制剂，靶点选择新颖，化合物结构以吡啶和苯甲醛的衍生物构建，实现了官能团的多样化，有利于构效关系的总结。

钠-葡萄糖协同转蛋白2(SGLT2)是最近发现的糖尿病治疗新靶点，其作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，通过尿排出多余的葡萄糖，应用于糖尿病降低血糖的治疗，其作用机制不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，其效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的副作用，是糖尿病治疗的新途径。.本研究完成了对三唑、和吡啶和双吲哚类葡萄糖苷键的合成，建立了可靠的动物筛选模型，得到的三唑类化合物进行了活性筛选，筛选出两个化合物具有较好的抑制活性，根据前期的构效关系结果，进一步设计合成了吡啶和双吲哚的苷配基。在此类化合物的合成中运用了简单、绿色的合成方法。为短时间内结构丰富化和大量结构总结构效关系提供了方便。目前的研究回答了一个关键问题，就是三唑在此类抑制剂骨架中的活性表现，所得的结果有利于其他氮杂环骨架的探索和设计。改造了一个筛选方法，使其动物筛选结果更加稳定可靠，使此类抑制剂筛选方法中的重要补充。对吡啶类苷配基的合成方法探索，有利于短期内合成大量不同取代的化合物用于筛选，探明更多氮杂环骨架的活性表现。本研究基本达到了最初制定的研究计划和目的，后期的持续工作将会继续。