肺癌细胞免疫组分子表达特征及其对早期免疫应答的塑型作用与机制

The epithelial cells, when being stimulated or undergoing necrocytosis, can exert an important role in activating and modulating the innate and adaptive immune responses by expressing cytokines, chemokines and surface molecules (Epimmunome). Since being derived from lung epithelial cells, the lung cancer cells can produce a series of such immune molecules during tumorigenesis (Cancer cell immunome), which is generally characterized by inflammation and necrosis. However, the expression patterns of these molecules in lung cancer cells during tumorigenesis may be skewed, which are different from that in normal lung epithelial cells with stimulation or nerocytosis, resulting in immune regression and tumor cell escape..On the basis of our studying of the regulation and function of several molecules from epimmunome on tumorigensis, this project aims to explore the function and mechanism of the expression patterns of immunome of lung cancer cells on shaping early immune responses by developing some plans as follows. 1. To systematically analyze the correlation of the expression patterns of cancer cell immunome with the polarization of immune subsesets, the expression characteristics of immune molecules and the levels of tumor-specific immune responses. 2. In this project, to reveal the mechanism of epigenetic regulation of 2∼3 molecules, the silence or up-expression of which is negatively correlated with anti-tumor immune responses respectively. 3. To identify the early anti-lung cancer immune response can be improved by recovering or down-regulating the target molecules.

上皮细胞受刺激和坏死时，表达的免疫效应分子（上皮免疫组）对早期应答的活化与方向具有指导作用。肺癌细胞源于肺上皮细胞，而癌变情况下肺癌细胞中免疫分子的表达（癌细胞免疫组）因表观遗传调控可能发生异常，在应答早期未能有效触发免疫活化、对I型免疫应答未能作出正确指导或对免疫应答造成抑制，从而造成肺癌免疫应答失衡和肿瘤逃逸。.本项目旨在我们对部分上皮性细胞因子的功能、表达与肿瘤发生初步研究的基础上：系统阐明肺癌细胞免疫组表达异常及其与应答早期免疫应答失衡、肿瘤特异性免疫应答水平低下等之间的关系；对表达水平与肿瘤免疫应答呈显著负相关的肺癌细胞免疫组分子，在本培育项目中选择2-3个，解析其异常沉默或上调的表观调控机制；进一步探讨分别恢复这2-3个分子在肺癌细胞的表达特性后，对早期免疫应答格局的改观；从而揭示肺癌细胞免疫组表达特征及其对早期免疫应答的塑型作用与机制，为肺癌免疫干预奠定理论基础。

肺脏的区域免疫特性与肺癌免疫逃逸密切相关，深入认识其中的机制对肺癌的免疫治疗具有重要的理论指导意义。该项目通过开展体内外实验和对临床标本进行检测，分析了肺癌细胞免疫组分子的异常表达特征与早期免疫应答和肺癌进展之间的关系；研究了肺癌细胞免疫组分子中以IL-36亚家族成员分子（包括IL-36β和γ）及IL-33等为代表的目标分子对肿瘤早期免疫应答的影响；探讨了IL-36γ联合阻断PD-1信号对肿瘤免疫治疗的增强作用。. 研究结果表明肺癌组织中部分免疫分子的表达特性与肺癌进展呈现相关性。其中，对I型免疫应答具有促进作用的IFN-α、CXCL9、IL-33等在绝大多数类型的肺癌中呈下调表达，对肿瘤免疫应答具有抑制作用的CCL1、IL-36RN、TGF-β等呈上调表达；IFN-α、CXCL9、IL-33在肺鳞癌早期阶段即呈下调表达，而CCL1、IL-36RN和TGF-β在肺鳞癌早期阶段即呈上调表达；肺癌中高表达IL-33的患者的生存期明显高于低表达组；而高表达IL-36RN的肺癌患者的生存期较低表达组明显缩短。研究结果进一步证实肺癌细胞免疫组分子中IL-36β、γ及IL-33对肿瘤早期免疫应答具有促进作用。通过荷瘤动物模型实验，发现IL-33､IL-36β、IL-36γ 能显著增加肿瘤微环境中浸润的CD45+、CD8+ T、NK、γδT、CD4+ T细胞亚群的数量，同时下调肿瘤中MDSC的数量。研究结果还揭示IL-36γ联合阻断PD-1信号对肿瘤免疫治疗具有协同增强作用。IL-36γ联合阻断PD-1信号显著地协同抑制了肿瘤生长并延长了荷瘤小鼠生存期。在肿瘤生长的早期微环境中，CD4+ T细胞、NK细胞群体比例显著增加；CD4+和CD8+ T细胞核增殖抗原Ki67明显上调；肿瘤中CD8+ T细胞的IFN-γ和CD107a的表达水平显著上升。. 综上所述，本研究发现了部分肺癌免疫组分子的表达在肺癌发生发展过程中发生了异常性变化，这种变化与肺癌的进展密切相关；IL-36β、IL-36γ、IL-33对肿瘤的免疫应答具有显著的促进作用；将IL-36γ与阻断免疫卡控点PD-1进行联合运用，对肿瘤具有显著的协同性抑制作用，该疗法在肿瘤免疫治疗中具有较好的前景和应用价值。