黄酮对二恶英神经毒性的对抗及其对二恶英受体通路的调节

The toxicological effects and mechanisms of dioxin in the nervous system have attracted many attentions in the toxicology research area. Recently, it has been shown that some natural compounds could inhibit some effects of dioxin, like the activation of AhR dependent signaling pathway. Flavonoid is a family of natural compounds, which widely distributed in diet and herbal medicine. Flavonoids are helpful for the human health in many systems. In nervous system, they exert significant beneficial effects including neuro-protection, promoting neuronal differentiation and modulating synapse formation. It is also known that some flavonoids could protect liver cells against the toxicity of dioxin. This efficacy implies the possibility to study the anti-toxicity effects of flavonoids against dioxin. In this project, we intend to screen for the flavonoids with the activities of anti-neuronal toxicity of dioxin and regulating the activity of AhR-dependent signaling pathway in neuronal cell model. Then verify the protective effects of flavonoids in both neuron and neuronal glial cells, and further investigate the molecular mechanism of this kind of effects.

二恶英类污染物在神经系统中的毒理效应及机制是毒理学研究领域关注的热点，因此，探求对抗其神经毒性的方法及机理就显得尤为重要。黄酮类化合物是广泛存在于食品及药用植物中的一类天然化合物，并对人体健康具有多方面的益处，尤其具备显著的神经保护及促分化作用。有证据表明黄酮在肝细胞或乳癌细胞中可以直接作用于二恶英受体或通过雌激素受体通路，直接或间接实现对二恶英毒理效应的抑制作用。因此，急需解答黄酮是否可以在神经系统中抑制二恶英的毒性作用。黄酮对神经系统的诸多保护机制与二恶英的致毒靶点的一致性更增强了筛选对抗二恶英神经毒性黄酮并开展作用机制研究的可行性。故此，本项目拟从黄酮类及二恶英类共同作用的细胞效应和分子靶点出发，明确具有抑制二恶英神经发育毒性的黄酮类化合物，并进一步探明二恶英受体及雌激素受体在其对抗机制中发挥的作用。为从生物学层面寻求针对二恶英神经毒理效应的阻断方法提供科学依据。

二恶英对神经系统的影响，已通过流行病学及动物行为学研究得到初步证实，因此，在细胞和分子层面明确其毒性作用方式及分子机制具有较为重要的科学意义，此外，二恶英等环境污染物对生物体的影响，在不同的浓度范围内往往会呈现非常不同的方式，所以使用环境相关浓度进行研究即显得尤为关键，本研究选取环境相关浓度对动物和细胞模型进行染毒处理，使用大鼠低剂量长时间暴露的方式方可模拟二恶英的慢性累积带来的健康威胁。黄酮类化合物在食物和中药材中广泛存在，其对神经分化的促进功能已被报道，在黄酮类化合物中筛选可激活芳香烃受体AhR的化合物，对寻求针对二恶英神经毒性的对抗机制具有参考价值。本研究收集了一系列黄酮类物质，针对AhR活性进行筛选，同时在细胞和动物模型中研究了二恶英对神经分化和功能的影响及分子机制，获得以下实验结果：（1）发现大豆素等一些列天然黄酮类化合物可激活芳香烃受体AhR信号通路，此机制值得进一步研究。（2）低剂量二恶英暴露（10E-10,10E-11mol/L）能够显著促进NGF诱导分化的PC12细胞神经丝蛋白（NFL）表达，其机制为二恶英对NFL的转录调控，这一机制主要由MAPK途径介导，而且AhR信号通路与MAPK途径可能存在交互作用。（3）低剂量二恶英暴露（10E-9,10E-10mol/L）能够抑制分化到一定程度的PC12细胞中AChE酶活性，而且主要是由于对细胞内AChE酶活性的抑制。该抑制作用不受转录水平调控。（4）获得长期低剂量二恶英暴露后大鼠脑组织的mRNA差异表达谱。二恶英处理组共有差异表达基因209个（145个上调，64个下调）。研究结果发表2篇SCI并列第一作者论文。