二恶英类污染物对神经胶质细胞分化和功能的影响及相关作用机制

To exert the adverse effects to neurons, dioxins need to pass through glial cells. As one of the major targets of dioxins in the brain and one component of the blood-brain-barrier, the glial cells could mediate indirect impacts on neuron differentiation. However, involvements of glial cells in the neurotoxicity of dioxins on brain development remain virtually unknown. In this proposal, a co-culture system will be employed to accomplish the indirect effects of dioxins on neurons via glial cells. The aims of this proposal are to reveal the effects of dioxins on the functions of primary cultured glial cells and the downstream influence on neurons; and to elucidate underlining action mechanisms and involved key target genes by using systematic biological tools, such as genomics method. The functions of the glial cells studied here involve promoting neuronal differentiation and maintaining neuron survival and the role of aryl hydrocarbon receptor in the actions of dioxins on the glial cells will be included in the mechanism study.

神经胶质细胞是二恶英类污染物对神经细胞施加影响所必经的屏障之一，同时也是二恶英类的靶细胞；加之近年来Nature、Cell等杂志对胶质细胞在神经发育及神经功能中的重要作用的报道，使得污染物通过胶质细胞间接影响神经细胞发育的过程及机理成为神经发育毒理研究领域的重要内容。为解决传统研究方法在污染物通过胶质细胞对神经细胞产生间接毒理效应及机制研究方面的不足，本项目拟以原代胶质细胞和神经细胞的共培养为主要研究系统，探索二恶英如何通过干扰胶质细胞的分化及功能，间接影响神经细胞的分化和生存等关系神经发育的重要生理功能。同时将应用系统生物学的研究手段，明确胶质细胞中参与二恶英类对神经细胞间接影响的分子靶点，并将利用从二恶英受体（AhR）基因敲除小鼠中分离的原代胶质细胞验证AhR及其依赖的信号通路在上述过程中的作用机理。

神经胶质细胞是二恶英类污染物对神经细胞施加影响所必经的屏障之一，同时也是二恶英类的靶细胞，但是在二恶英类污染物对神经胶质细胞功能干扰的细胞效应和靶点尚未完全阐明，污染物通过胶质细胞对神经细胞功能产生间接生物干扰效应及机制方面的研究也十分有限。本项目围绕这两个主要问题开展了一系列研究工作，顺利完成了项目任务及目标，取得了如下创新性成果：首次发现低剂量二恶英对神经胶质细胞的活化存在直接干扰作用，表现为对细胞迁移能力的促进作用，同时初步阐明了相关的细胞学效应及分子靶点；首次发现二恶英可以通过胶质细胞对神经细胞分化产生间接干扰作用，并明确了参与这一间接作用的分子靶点；揭示了芳香烃受体（AhR）依赖的信号通路是上述细胞效应及分子靶点表达异常的信号通路机制之一，并提出AhR信号通路与其他神经分化相关信号通路存在相互作用并参与上述对神经分化的干扰作用；在二恶英的神经毒理机制方面还发现除公认的AhR介导的转录调控机制之外，二恶英还可以干扰神经源性非编码小RNA的表达，从而在转录后水平调控效应基因的表达。本研究所提出的二恶英对神经发育的间接干扰作用及转录后调控机制在二恶英神经毒理机制研究领域具有创新性和科学意义。截至2017年12月31日，共发表SCI论文4篇。在国际交流方面，负责人在第十二届胆碱酯酶国际会议上对部分研究成果进行了口头报告，并与本领域顶尖专家进行了交流，得到了同行专家的认可及胆碱酯酶国际顾问委员会委员的高度评价，认为本研究引领了该领域的研究新方向。在人才培养方面，项目执行期间先后共有2名曾经参与项目的博士生毕业，1名硕士生毕业，1名参与项目的博士后人员出站。