噻唑类化合物对二恶英类化合物毒性效应的调节作用及机制研究

Dioxins and dioxin-like compounds are compounds that are highly toxic environmental persistent organic pollutants (POPs). They are recognized as strong carcinogens in the world, but also have the characteristics of wide distribution and biological accumulation. It is very important to explore the regulatory factors and the related toxicity mechanisms of the toxic effects. Thiazole analogs are a kind of active compounds, which has received considerable attention for its broad-spectrum biological activity and low toxicity. It has been showed that thiazole analogs can have a direct effect on the dioxin receptor. However, there are few reports about the regulation of dioxin toxicity and related molecular mechanism. In this project, we intend to screen for 4-thiazolidinone analogs directly or indirectly against dioxin toxicity and explore the mechanism of AhR-blocked dioxin toxicity. The molecular mechanism and its regulation of dioxin signaling pathway will be further investigated.

二恶英类化合物是一类可持续性有机污染物，其分布广泛，易于生物累积，并具有多系统毒性。因此，探求其毒性效应的调节因素及相关作用机制尤为重要。噻唑类化合物是一类五元杂环类化合物，可以通过多样性修饰获得一系列衍生物，具有多种生物活性。有证据表明噻唑类化合物可以直接作用于二恶英受体（芳香烃受体，AhR），但关于二恶英类化合物毒性效应的调节及相关的分子机制的研究还鲜有报道。因此，本项目拟应用组合化学的思路建立噻唑类化合物库，从对AhR信号通路的调节作用出发，筛选获得具备对抗二恶英促癌毒性效应调节作用的噻唑类化合物谱，系统性的探讨构效关系和调节作用的分子机制，为从生物学层面寻找对二恶英毒性效应的阻断方法提供科学依据。

二恶英类化合物是一类可持续性有机污染物，其分布广泛，易于生物累积，并具有多系统.毒性。因此，探求其毒性效应的调节因素及相关作用机制尤为重要。噻唑类化合物是一类五元杂环类化合物，可以通过多样性修饰获得一系列衍生物，具有多种生物活性。有证据表明噻唑类化合物可以直接作用于二恶英受体（芳香烃受体，AhR），但关于二恶英类化合物毒性效应的调节及相关的分子机制的研究还鲜有报道。因此，本项目应用组合化学的思路建立具有285种不同结构的噻唑烷酮类化合物库，并对其结构纯度进行多种化学表征。结合前期实验室稳定转染二恶英反应元件报告基因的稳转细胞系CBG2.8D，对合成的285种化合物进行高通量筛选，共获得芳香烃受体激动剂13种，拮抗剂12种。进一步通过分子生物学手段和计算化学模拟等方法对所得激动剂和拮抗剂在基因和蛋白水平上的调控效果进一步验证。同时利用同源建模分子对接手段确认了激动剂与拮抗剂与芳香烃受体蛋白的作用位点和结合力大小。同时得益于该筛选所得激动剂和拮抗剂来自于同一母核化合物库，通过对其化学结构分析和药效团模拟对噻唑烷酮类化合物与芳香烃受体信号通路的构效关系进行深入分析得出噻唑烷酮类化合物上取代基位点的特殊取代与芳香烃受体相互作用的构效关系。该研究从对AhR信号通路的调节作用出发，筛选获得具备对抗二恶英促癌毒性效应调节作用的噻唑类化合物谱，系统性的探讨构效关系和调节作用的分子机制，为从生物学层面寻找对二恶英毒性效应的阻断方法提供科学依据