IKKα调控急性脑缺血半影区自噬激活的作用及分子机制

Ischemic penumbra is defined as a tissue that could be “potentially reversible” with a timely intervention. Saving the penumbra is theoretically possible after stroke. Autophagy maintain cell metabolism through orderly degradation and recycling of cellular components. It is important to regulate autophagy in pathological conditions. However, little is known about the role of penumbral autophagy in acute cerebral ischemic stroke injury. IKKα, one of the catalytic subunits of the IκB kinase complex(IKK), plays a critical role in inflammation. But the mechanisms of IKKα in mediating autophagy is still largely unknow. We recently found that penumbral IKKα and LC3 can be induced by acute ischemic stroke. In this project, we will find the evidence showing how IKKα contributes to penumbral autophagy induced by acute ischemia. We investigate the functional link between IKKα and autophagy in OGD and cerebral ischemic stroke model. We hypothesize that IKKα contributes to ischemia-induced penumbral autophagy by regulating AMPK phosphorylation, which is independent of IKKβ and NF-κB activities. This research will define the novel role of IKKα in mediating acute ischemia-induced penumbral autophagy and contributes to cerebral ischemic injury. This work will provide novel experimental evidence for penumbra therapies in acute ischemic stroke.

挽救半影区是治疗急性脑缺血的关键和难点。自噬通过降解细胞内受损的蛋白质和细胞器维持细胞稳态。病理状态下，如何精准调控自噬也是亟待解决的难题。目前，半影区自噬如何参与急性脑缺血损伤的相关研究报道较少。IKK激酶催化亚基IKKα在炎症反应中具有重要调控作用，其是否介导脑缺血自噬尚未见报道。我们前期研究发现，急性局灶性脑缺血诱导半影区IKKα和自噬标志物LC3表达升高，提示脑缺血后半影区IKKα的诱导表达可能与自噬激活存在功能联系。本课题将采用氧糖剥夺和大鼠脑缺血模型，应用RNA干扰、抑制自噬等方法，针对IKKα与自噬的关系进行研究，深入探讨IKKα通过激活半影区自噬介导脑缺血损伤的作用及分子机制。并验证脑缺血后，IKKα不依赖IKKβ/NF-κB通过活化AMPK调控半影区自噬，从而造成脑缺血损伤的创新性假说。本课题将揭示IKKα介导脑缺血损伤的重要作用，同时为脑缺血治疗提供新靶点、新思路。

缺血性脑血管已经成为我国人民死亡的首要原因。探索急性脑缺血损伤的机制，开拓保护脑缺血损伤的崭新关键靶点，已经成为目前研究缺血性脑血管病的重点。IKK激酶催化亚基IKKα在炎症反应中具有重要调控作用，其在脑缺血损伤中的作用还不甚明确。本研究发现，脑缺血有效诱导IKKα表达水平以及自噬发生；应用RNA干扰IKKα表达的同时，显著抑制了脑缺血诱导的自噬过程。进一步研究发现，细胞能量感受器AMPKα也参与了脑缺血后的自噬反应，应用相关抑制剂干预后，在抑制自噬的同时，有效保护了脑缺血损伤。本项目的重要意义在于：探索了局灶性脑缺血后IKKα、AMPKα在脑缺血损伤过程中的重要作用，拟为脑缺血损伤的防治提供新的靶点和思路。本项目取得的成果：1. 受本项目资助，发表SCI论文和中文核心期刊各1篇。2. 会议报告：该项目研究成果分别在2020年欧洲卒中组织和世界卒中组织联合大会（ESO-WSO）和2019年中国老年健康与老年病防治高峰论坛做分组报告。其中，报告论文《IKKα参与脑缺血自噬激活的作用研究》获得了青年优秀论文奖二等奖。3. 个人成长：在本项目的培养和支持下，负责人获得了北京市医管局第四批“青苗”计划的资助（QML20180505）。4. 专利：本研究资助申请了发明专利一项，该项专利初步审查合格，已经进入实质审查阶段。5. 参加国际、国内学术会议：本项目支持参加了三次国内外学术会议，其中大会报告2次（中英文各1次），英文海报展示1次。