SALL2基因缺失诱导乳腺癌内分泌耐药的分子机制

Endocrine therapy is the regulator method for patients with breast cancer. Acquisition of hormone-independent growth often results in failure of therapy, however the mechanism remains unclear. Previously, we have found that activation of PI3K/Akt or IL-6/STAT3 signaling was involved in the hormone-independent growth of breast cancer cells. Recently, we identified a novel important regulator, the SALL2 transcription factor, whose loss expression contributed to breast cancer endocrine resistance. We found that downregulation of SALL2 decreased the expression levels of hormone receptors, and promoted the hormone-independent growth ability, resulting in resistance to tamoxifen therapy and cancer metastasis. Furthermore, we demonstrated that loss expression of SALL2 activated PI3K/Akt and IL-6/STAT3 signaling, however, the detail mechanism remains to be investigated. Herein, we will incorporate multiple methods and in vivo models, in order to elucidate the mechanism for SALL2 deficiency-induced endocrine resistance in breast cancer, and evaluate the clinical significance of SALL2 in diagnosis and therapy of this disease.

内分泌治疗是乳腺癌的常规治疗方式，而激素受体非依赖性生长是导致治疗失败的主要原因，且其分子机制不清楚。前期我们已报道【oncogene 2017;Mol Cancer 2014】，PI3K/Akt或IL-6/STAT3信号通路的激活在乳腺癌细胞获得非激素受体依赖性生长能力过程中发挥重要作用。近期我们研究发现，转录因子SALL2表达缺失促进乳腺癌内分泌耐药。SALL2表达缺失可导致雌激素受体的表达下调及乳腺癌细胞非激素受体依赖性生长，并且诱导乳腺癌细胞对他莫昔芬耐药而促进肿瘤复发转移；同时我们还发现，SALL2基因缺失可能通过激活PI3K/Akt及IL-6/STAT3信号通路而导致乳腺癌内分泌耐药。然而，其详细的分子机制仍有待阐明。本研究将综合分子、细胞生物学等技术和动物模型实验，深层次解析SALL2基因缺失诱导乳腺癌内分泌耐药的分子机制，并与临床标本分析相结合，探讨其在临床诊治中的意义。

三阴乳腺癌治疗靶点缺失和激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药是当前乳腺癌存在的主要问题，寻找三阴乳腺癌恶性进展和内分泌治疗耐药的分子机制，能为乳腺癌的治疗提供新的标志物和治疗靶点。本项目研究发现：1、在激素受体阳性乳腺癌的研究中，我们发现SALL2基因甲基化诱导ER表达下调，促进乳腺癌他莫昔芬治疗抵抗，利用DNMT抑制剂可恢复SALL2表达而诱导耐药细胞重新产生治疗敏感（EMBO Mol Med, 2019）。2、三阴乳腺癌的快速增殖和干性特征与化疗耐药密切相关，我们近期发现ACTL6A通过稳定c-myc的蛋白稳定性并招募c-myc到其下游细胞周期靶基因CDK2的启动子周围，增加CDK2基因附近组蛋白的乙酰化水平，促进CDK2的转录，并导致了三阴乳腺癌细胞的恶性增殖和化疗耐药（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research，2021）；BOP1通过上调CBP介导的β-catenin的乙酰化使β-catenin入核增加，促进了其下游干性相关靶基因CD133 和ALDH1A1的转录，导致了三阴乳腺癌化疗耐药（Journal of Pathology，2021）；此外，三阴乳腺癌的侵袭和转移潜能也明显高于其他亚型，针对于此，我们也开展了相关研究。我们发现ROPN1通过RHPN1激活RhoA信号通路，导致三阴乳腺癌细胞中肌动蛋白应激纤维的形成增强并促进了其迁移、侵袭和转移的能力（The FASEB Journal,2020）；HOMER3与c-Src和β-Catenin相互作用，从而提供了一个支架平台，促进生长因子刺激下c-Src诱导的β-Catenin酪氨酸磷酸化和β-Catenin入核和活化，导致了三阴乳腺癌的侵袭和转移（Journal of Hematology & Oncology，2021）；在早期三阴乳腺癌的治疗中，低剂量卡培他滨维持治疗1年可显著降低早期三阴乳腺癌的复发风险和提高5年无病生存率，且节拍化疗的安全性良好，83%患者可以顺利完成全程治疗而没有严重毒副反应。该研究以原创研究形式全文发表于国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA. 2021）。