基于配体调控的核酸相关信号通路研究

The nucleic acid plays an important role in the process of cellular signal transduction. For the special structure of nucleic acids and proteins as the targets, this project intend to explore the regulation of cell signal transduction process and reveal the law of life processes by small chemical molecules, which is benefit to the development of the pharmaceutical industry and biological research. Based on the current study, we will carry out in-depth research on the role of the G-quadruplex nucleic acid and cyclic nucleotides in cellular signal transduction: 1) Design and synthesis of the chemical molecules which can specific recognize the four-chain structure of nucleic acid (G-quadruplex), and the regulation of conformational change of the G-quadruplex by small molecules. Also we intend to study the relationship between the related proteins and G-quadruplex and their interactions. At last the establishment of a new strategy of anticancer drug design through the block of the interactions of G-quadruplex and protein by small molecules. 2) The study of the interactions of the key telomere-associated proteins which is located in the telomere-associated signal transduction pathway by chemical small molecular probe and related technologies. Then we can discover and identificate the new components in the signal transduction network, which is important to reveal the mechanism of the signal transduction pathway and networks of telomere. 3) The filtration of the related proteins from the genes of calcium signal release which is associated with cADPR-mediated calcium signal-regulated network by chemical small molecule and RNAi strategy, then establish the new pharmacophore model of calcium signal-regulated network.

核酸在细胞信号转导过程中起着重要作用，本项目拟针对特殊结构核酸和相关蛋白，通过化学小分子与它们的相互作用来探索和调控细胞相关信号转导过程，揭示生命过程规律，推动生物学和医药行业的发展。将在原有的研究基础上，对G-四链核酸和环核苷酸在细胞信号转导中的作用进行深入研究：1）设计合成能对四链核酸结构具有识别作用的化学小分子，研究它们对四链核酸构像转变的调控和与核酸、相关蛋白间的关系和分子作用机理，建立阻断G-四链核酸与结合蛋白相互作用的抗肿瘤药物设计的新策略。2）利用化学小分子探针和相关技术，研究端粒相关信号转导通路中各重要环节的关键端粒相关蛋白之间的相互作用，发现和鉴定信号转导网络的新组分，揭示以端粒体蛋白为中心的新的信号转导通路和功能调控网络。3）利用化学小分子和RNAi策略从与钙信号释放相关的基因中筛选与与cADPR介导的钙信号调控相关蛋白，并建立药效团模型。

核酸在细胞信号转导过程中起着重要作用，随着生命活动的进行，核酸会呈现出不同结构特点，这些结构之间的相互转变往往会造成相应信号和生理功能的改变。因此，从分子水平研究并调控这些结构变化及核酸相关信号通路具有重要的理论价值和应用潜力。化学小分子在生物学和医学中的应用越来越广泛，本项目拟针对特殊结构核酸和相关蛋白，通过化学小分子与它们的相互作用来探索和调控细胞相关信号转导过程，揭示生命过程规律，推动生物学和医药行业的发展。. 本集成项目对核酸（主要四链核酸）及相关蛋白在细胞信号转导中的作用进行了深入的研究，在以下方面取得了突出进展：1）设计合成了能对四链核酸结构具有识别作用的化学小分子，研究了它们对四链核酸构像转变的调控和与核酸、相关蛋白间的关系和分子作用机理，建立了阻断G-四链核酸与结合蛋白相互作用的抗肿瘤药物设计的新策略，并研究了速激肽受体Neurokinin-1在人胶质瘤和乳腺癌细胞迁移中的作用。2）利用化学小分子探针和相关技术，研究了端粒相关信号转导通路中各重要环节的关键端粒相关蛋白之间的相互作用，发现和鉴定了信号转导网络的新组分，揭示了以端粒体蛋白为中心的新的信号转导通路和功能调控网络，并研究了噻唑及炔丙醇衍生物抗肿瘤活性的构效关系。3）通过小分子阻断蛋白与四链核酸相互作用机制研究，对细胞分化、衰老和肿瘤发生中的调控机制进行了研究，发现了核酸修饰对四链核酸结构和功能具有重要影响。4）利用化学小分子作为探针，从与钙信号释放相关的基因中筛选了与cADPR 介导的钙信号调控相关蛋白，并初步建立了药效团模型。. 项目运行期间，一共发表了标注项目号(91213302)的高水平SCI论文有262篇，影响因子大于10的39篇，影响因子大于5的155篇。获授权专利43项，在申请专利有33项。培养了硕士生33名，博士生54名。