可诱导核酸交联剂的设计、合成及生物活性研究

本课题设计了系列核酸交联剂，希望通过氧化剂或酶或光的诱导，使这些化合物能对核酸发生交联作用，为寻找可开发的前药提供理论基础。本课题将要完成的内容包括， 通过化学合成的方法，合成出系列含双氮吖丙啶基团季铵盐化合物，它们在光的诱导下可以产生活泼的卡宾中间体；含双苯酚季铵盐衍生物在氧化剂或酶的诱导下，可以产生醌的甲基中间体；寡聚核苷酸-苯酚季铵盐共聚物在光的诱导下可以形成醌的甲基中间体；在氧化剂或酶或光的诱导下所产生的活性中间体，可以进一步对核酸可以进行交联或烷基化。我们还将深入研究这些核酸交联剂与核酸相互作用的方式和结合位点，为近一步设计出理想的核酸交联剂打下理论基础。对RNA合成的抑制作用将通过商品出售的RNA转录系统来完成，对细胞的杀伤作用除了测定它们的杀伤能力外，还将利用倒置荧光显微镜、激光共聚焦显微镜和流式细胞仪等仪器来观察这些核酸交联剂在细胞中可能的作用机理。

核酸是生物体内重要的遗传物质，负责遗传信息的储存和传递。DNA双螺旋结构和中心法则的提出，确立了遗传信息从复制到转录再到表达的传递模式，以及在这整个过程中核酸的作用地位。随着核酸研究的深入，人们越来越广泛的认同基因与一些重大疾病的密切关系，因此，以核酸为靶标的药物设计和相关机制研究得以兴起。在各种不同理念的药物设计中，靶向核酸的药物设计希望从疾病发生发展的源头—基因入手，通过小分子的作用，针对复制、转录、表达等系列过程干扰或阻碍致病基因，从而达到高效高选择性且治本的效果。本项目围绕核酸交联剂的设计和生物活性研究展开，在前期研究的基础上，设计了一些新型可诱导核酸交联剂。主要是骨架含双氮吖丙啶基团季铵盐的化合物，希望这些化合物在光的诱导下产生活泼的卡宾中间体，进一步与核酸发生化学反应而导致核酸交联。同时我们还深入研究了带有苯酚类的双季铵盐化合物的构效关系，以及它们在酶或氧化剂的作用下对核酸的交联作用和它们的抗肿瘤活性。此外还合成了寡聚核苷酸-苯酚季铵盐共聚物，研究它们的核酸交联性质，对核酸的交联效果和对肿瘤细胞的杀伤作用，为开发更多的核酸交联剂打下理论基础。