空心二氧化硅球@血小板复合物的设计制备及其应用于血栓靶向超声造影的研究

With the rapid development of molecular imaging techniques, the research of thrombus-targeting ultrasound contrast agent has received widely interest in the biomedical scientific field. Unfortunately, the traditional targeted microbubble ultrasound contrast agents always suffer from the poor structural stability, the short imaging time as well as the poor targeting and adhesion ability. Based on the tremendous tropism of platelet for thrombus and the stable ultrasonic imaging ability of hollow SiO2 nanoparticle (HSN), a novel hybrid contrast agents “HSN-platelets” was designed by incorporating HSNs into natural platelet, which will realize the thrombus-targeting ultrasound contrast imaging. The in vitro and in vivo thrombus models will be applied to confirm the high targeting and imaging efficiency of “HSN-platelets”. Furthermore, the multi-model imaging ability of “HSN-platelets”, besides ultrasound imaging, will be developed by a facile and stable combination with other molecular probes, which could help achieve more accurate and comprehensive imaging. This research constitutes a first step toward thrombosis-targeting enhanced imaging using platelet as the delivery carrier, which will provide sufficient theoretic and experimental basis for the future research and clinical practice.

伴随着分子影像技术的进步和发展，针对血栓病灶的靶向超声造影剂已经成为材料和医学界的研究热点。 然而，传统的靶向有机微泡造影剂仍然存在稳定性差、成像时间短以及寻靶和粘附能力较低的缺点，限制了其进一步临床应用。鉴于天然血小板自身固有的血栓病灶迁移趋向性，本项目提出了将血小板细胞作为寻靶载体应用于血栓靶向超声造影剂的设计思路。拟将新型的具有高效和稳定的超声造影显像性能的薄壁空心SiO2纳米球通过一系列材料结构优化、表面改性和细胞融合技术摄入并与活性血小板细胞稳定结合，实现内含薄壁空心SiO2纳米球的活性血小板基靶向超声造影剂的制备，并在体外和体内血栓模型上证明其优异的靶向超声造影能力。进一步，通过有效地复合其它功能分子探针，实现针对血栓靶向的集超声、光声或核磁共振等成像为一体的多模式造影剂的制备和应用。本项目的开展将为未来活细胞基造影剂在心血管疾病诊治领域的设计和应用提供理论和实验基础。

针对血栓病灶的靶向成像造影剂已经成为材料和医学界的研究热点。然而，传统的靶向有机微泡造影剂仍然存在稳定性差、成像时间短以及寻靶和粘附能力较低的缺点，限制了其进一步临床应用。本项目鉴于血小板自身固有的血栓病灶迁移趋向性，提出了将血小板细胞作为寻靶载体用于血栓靶向多模式造影剂的设计思路。项目通过微乳液合成技术制备了一种表面镶嵌超顺磁纳米颗粒，内核负载纳米油滴的新型有机硅介孔纳米空心球材料（简称磁性空心球）。制备材料采用的合成方法简单、可批量化制备，同时无须添加表面活性剂，显著地提高了纳米材料的实用性和安全性。进一步从材料标记定量定性分析、成像性能、生物相容性、血栓动物模型构建和体内成像等方面对材料的应用性能进行系统表征。研究证明该材料具有较稳定的超声散射成像和T2核磁共振造影性质。通过材料表面的穿膜肽靶向修饰，该材料可以实现对血小板的快速标记，内吞颗粒后的血小板仍然具有较高的生物活性。通过建立小鼠颈动脉血栓模型，我们证实了标记磁性空心球的血小板相对于单纯磁性空心球对照组表现了较高的血栓富集靶向性。此外，我们还开展了类外泌体形介孔有机硅空心纳米颗粒和可降解大孔单质硅纳米等成像造影材料的合成和生物性能研究，研究证实这些材料具有高效和稳定的细胞超声造影成像能力，可以用于细胞标记示踪，并通过超声成像引导细胞治疗。相关材料的设计和应用性能研究将为血小板超声造影成像和血栓治疗提供了更多有效的解决方案。总之，本项目的开展将纳米材料的集成设计与细胞技术相互融合，为未来活细胞基造影剂在心血管疾病诊治领域的设计和应用提供理论和实验基础。