解析E2F1/miR-19a/PPARα反馈环路在胶质瘤细胞代谢和生长过程中的调控作用及其机理

Regulation of cell metabolism influences all biological processes in organisms and plays a key role in tumor progression. Our previous study demonstrated that Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) α may influence cell glucose metabolism and growth as a suppressor factor in human glioma as well as constitutes a feedback loop with E2F1, a transcription factor and miR-19. Thus, we proposed the hypothesis that PPARαregulation network based on E2F1/miR-19a/PPARαfeedback loop plays a key role in glioma glycine metabolism and growth. In the future study, we will use transcriptional regulation, posttranscriptional regulation, gene rescue, data integration analysis and animal models as major methods to identify the E2F1/miR-19a/PPARαfeedback loop, explore the PPARα regulation network in glioma, and build the multi-level molecular in glioma gene network. In conclusion, our finding will reveal the role and mechanism of E2F1/miR-19a/PPARαfeedback loop in glioma glycine metabolism and growth, and provides more potential approaches for glioma diagnosis and treatment.

细胞代谢调控在肿瘤的发生发展中至关重要，其相关研究已成为当今肿瘤研究的热点。我们的前期研究显示：代谢性核受体PPARα可能是调控胶质瘤细胞糖代谢和生长的重要抑癌因子，其与转录因子E2F1、微小RNA miR-19a三者具有相关性，三者间可能构成反馈环路调控胶质瘤细胞代谢和生长。本课题拟基于临床大样本胶质瘤基因组学数据库平台构建和数据整合分析，结合体外细胞功能验证、分子水平miRNA靶基因验证、转录调控验证、回复实验及体内动物模型，解析E2F1/miR-19a/PPARα反馈环路在胶质瘤细胞代谢和生长过程中的调控作用及其机理，并构建PPARα靶分子调控网络，探索胶质瘤基因调控网络中的多层级分子共调控网络轮廓，为基于E2F1/miR-19a/PPARα反馈环路的胶质瘤诊断和治疗提供依据。

细胞核受体的研究已经成为当今肿瘤研究的热点。过氧化物酶体增殖物激活受体家族（peroxisome proliferator-activated receptors , PPARs）占有重要的地位，其中PPARα是第一个被鉴别出来的亚型。本项目主要研究E2F1/miR-19a/PPARα反馈环路在胶质瘤细胞代谢和生长过程中的调控作用及其机理，重点研究并构建PPARα靶分子调控网络，探索胶质瘤基因调控网络中的多层级分子共调控网络轮廓。研究发现：（1）PPARα在人脑胶质瘤组织中的表达随着病理分级的升高而降低，低表达的PPARα可作为脑胶质瘤的独立预后因子。（2）E2F1/miR-19a/PPARα反馈信号环路在调控胶质瘤的进展中发挥着重要作用。PPARα通过影响其下游Akt 和 Erk1/2级联信号通路来实现其生物学功能；E2F1介导的miR-19a通过直接结合在PPARα mRNA的3’UTR区调控PPARα的表达；miR-19a升高后可以部分逆转由敲低E2F1表达所产生的PPARα表达升高和有此产生的抑癌效果。（3）PPARα激活可以影响E2F1/pRB复合体的形成进而反馈性的抑制E2F1，证实了E2F1/miR-19a/PPARα反馈环路。上述研究证实miRNA介导的“转录因子-转录因子”正反馈调节环路的存在，为日后胶质瘤的研究提供了新的方向和靶点。衍生研究中，发现非诺贝特通过调控PPARα/FoxO1/p27kip信号通路引起胶质瘤细胞周期阻滞，对我们PPARα调控胶质瘤恶性行为的分子网络研究提供了补充。