基因表达的随机性与调控机制研究及应用

The experiments in the last 20 years have shown that gene expression is a stochastic and discontinuous process in single cells: Even under homogeneous environmental conditions, cells in a population of identical genes exhibit apparent phenotypic heterogeneity. These findings have revolutionized our basic views on cells and generated many fundamental questions on the core principles of life. In this program, we plan to characterize quantitatively and systematically the stochastic behaviors of gene expression by developing experimental data-driven mathematical models and using innovative methods from differential equations, dynamical systems, stochastic analysis, statistics, and numerical simulations. We are aiming at exploring the major biochemical steps leading to gene expression noise and their physiological consequences, the response of signal transduction networks to the external stimuli, and how the noise in individual cells is filtered to ascertain the function robustness of cell population. By studying the nonlinear dynamics in the activation and repression of anti-microbial peptide genes in mosquitoes, we attempt to elaborate the mechanisms underlying the Wolbachia-driven control of Dengue and Zika viruses. It is hoped that our effort will not only generate new ideas for biomedical researchers, but also propose challenging questions for the mathematicians who are motivated to explore the essence of life.

近二十年来的研究证实：基因表达是一个随机的，不连续的过程，它使得处于相同环境下细胞的表型及功能呈现出多样性。这一颠覆性发现引导我们去重新探讨生命的本质，也衍生出了若干亟待解决的数学问题。本项目将通过建立实验驱动的数学模型，结合微分方程、动力系统、随机分析、统计等方法，试图引入新的数学手段来更完整地刻画基因表达的随机特征。我们将探讨基因表达噪声产生的根源及其对细胞群体行为的影响，信号转导网络对外部信号的应答机制，基因表达在细胞层面随机性与器官层面确定性关系等重要问题。通过研究登革病毒在伊蚊体内激发的抗菌肽基因表达的非线性动力学行为, 我们将阐述Wolbachia感染引导的虫媒病控制生化机制，为登革热和寨卡的防控提供理论支持。我们期望该项工作一方面能为生物医学工作者的研究提供新的思路，另一方面也能为数学工作者提出新的数学问题、引领更多青年学者进入分子生物学研究的前沿领域。

本项目围绕随机基因表达调控机制和Wolbachia 在蚊群中的传播机制这两个核心问题，探讨系统生物学领域中的国际前沿理论问题和基于不育技术的蚊媒控制策略，并把理论成果与生物、医学相结合，应用于疾病控制与预防治疗等领域。通过建立实验驱动的数学模型，结合常微分方程，泛函微分方程，随机微分方程、随机过程、数值计算、动力系统、非平衡热力学理论，随机模拟等方法去研究生物和医学问题，并在随机基因表达及 Wolbachia 在蚊群中传播等研究领域取得若干成果，已在《Nature》,《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》，《PLoS Comput. Biol.》，《Biophys. J.》，《J. Differ. Equations》，《SIAM J. Appl. Math.》，《J. Math. Biol.》，《J. Theor. Biol.》，《B. Math. Biol.》等国际著名刊物上发表论文60来篇。主要包括：.（1）新的数学方法的突破：提出了有着分子记忆的非马氏过程的基因表达系统的计算方法；提出了一种动态的基于网络的计算方法；提出了一套生物信息学方法，可以基于单细胞转录组测序数据重构细胞发育过程的伪轨迹；发展了一套无穷级数方法计算系统参数为常数的随机基因转录模型概率分布的动态精确表达式；提出了使用模型中容易获得的稳态公式来近似动态公式的方法等等，项目组在该方面取得的成果为基因表达系统的动力学行为分析提供了一个新的研究思路。.（2）新的调控机制的提出：交互式路径在转录噪声调节中的机制；揭示细胞命运决策的机制；随机调控机制更能保证细胞群体行为的稳定性；构造了细胞周期耦合的随机基因转录模型，发现在DNA复制前后两个阶段中 mRNA表达水平和基因数量并不成正比关系；生物体将利用环与环的促进和追踪成环机制在复杂的环境中生存等等。这些结论既丰富了基因表达机制的内涵，也为推测其他功能的基因调控模块奠定了理论基础。.（3）虫媒传染病控制中的理论问题及应用：近五年来，我们一直围绕利用Wolbachia技术控制登革蚊媒的问题进行数学研究。我们主要从蚊群压制和蚊群替换两个大的方面展开了系统研究，取得了一系列好的结果，为广州市制定更好的蚊媒控制策略提供了强有力的支持。