基于DNA可编程纳米自组装技术的卵巢癌靶向诊疗研究

The cross research of life science and information science brought many revolutionary frontier research fields, for instance DNA molecular computing, using the programmable characteristics of DNA molecules to realize large scale computational self-assembly in molecular level. A major breakthrough in the research of DNA computing is DNA nanotechnology, including DNA programmable self-assembly, DNA origami and so on, which can realize large-scale controllable and addressable molecular self-assembly as programmed. DNA nanotechnology has important applications in biomedical field. In the last decades, scientists have used DNA nanotechnology for a serials of cancer diagnosis and treatment systems with intelligent DNA nano structures, which brings hope to molecular cancer targeting therapy. However, the clinical application of DNA intelligent nanoparticles in the treatment of cancer remains an important challenge in this filed. This project intends to combine the experience of our research group in DNA nanotechnology and ovarian cancer diagnosis and treatment and use DNA nanotechnology to carry out targeted therapy of ovarian cancer research, which will lead to an early application of the frontier DNA nanotechnology to clinical application of cancer therapy.

生命科学与信息领域的交叉研究带来了许多革命性前沿研究领域，例如DNA分子计算，利用DNA分子的可编程特性，人类实现了分子水平的大规模并行计算。DNA计算的研究又带来DNA纳米技术的重大突破，例如DNA可编程自组装技术、DNA折纸术等等，可以实现大规模可控、可寻址分子可编程纳米自组装。DNA纳米技术在生物医学领域有重要应用价值，十余年来，科学家采用DNA纳米技术构造了一系列用于癌症诊疗的纳米智能药物系统，为实现癌症的分子主动靶向治疗带来了希望。然而，这些智能纳米分子药物如何结合具体癌症特征应用于临床诊疗研究，则是DNA纳米技术在癌症诊疗研究中面临的重要挑战。本课题拟结合课题组在DNA纳米技术与卵巢癌诊疗研究中的经验积累，利用DNA纳米技术开展卵巢癌靶向诊疗研究，为前沿的DNA纳米技术早日应用于癌症治疗提供理论与实验基础。

DNA计算与DNA纳米可编程自组装技术的发展为卵巢癌的治疗带来了全新的方法与思路。基于DNA计算的可编程自组装技术可以精确构造具有任意三位空间结构的可编程可寻址纳米载药颗粒，结合DNA 链置换逻辑门和DNA核酸适配体技术，可以为纳米载药颗粒组装上主动靶向传感器和逻辑判断开关，从而构成智能纳米载药系统，这一系统具有高度的生物相容性和可编程主动靶向特性，有很好的临床应用前景。本项目结合课题组在DNA纳米技术与卵巢癌诊疗研究中的经验积累，利用DNA纳米技术开展卵巢癌靶向诊疗研究。将特定的DNA核酸适配体作为靶向功能部件修饰到DNA 纳米载体表面，提高药物的靶向能力，引入分子计算、逻辑门链置换技术，构建智能纳米药物复合体，实现靶位点结合及离解不同状态下的药物可控释放，即可实现精准靶向诊疗。该研究将为开展分子水平的全自动疾病诊疗、突破卵巢癌治疗瓶颈，提高患者生存率带来新的希望。本项目发表相关SCI论文18篇，项目负责人第一或通讯作者论文8篇。将DNA折纸技术与DNA Tile可编程自组装技术有机结合起来，开发了以DNA折纸为框架引导SST单链DNA Tile为的可重用组装技术。在降低了载药DNA纳米结构成本的同时提高了载药效率，为DNA可编程自组装技术构建纳米载药系统走向动物实验乃至临床实用迈出了重要的一步。研究成果被国际重要期刊 Nanoscale接收为2022年封面论文。课题组设计了多种DNA 链置换逻辑门和DNA 核酸适配体载体结构，阶段性研究成果已经形成研究论文发表在Nanotechnology，IEEE Transactions on NanoBioscience，Journal of Biomedical Nanotechnology等国际重要期刊，得到同行关注与好评。在探索DNA 智能纳米载药系统对卵巢癌的靶向诊疗效果研究中，课题组通过与武汉大学生命科学院的合作，完成了DNA纳米载药系统的动物实验模型，通过荷瘤裸鼠对于DNA自组装纳米载多柔比星的化疗药物对照实验，初步验证了DNA自组装纳米载药系统对于小鼠器官的低毒性，对于肿瘤的靶向性效果和逆转耐药性，并通过RNA测序分析了DNA自组装纳米载药系统对于肿瘤逆转耐药性的作用机理，研究论文发表在2021年的 Frontiers in oncology。