免疫抑制性受体CD305在类风湿性关节炎发病机制中的作用研究

类风湿性关节炎（RA)是一种严重的慢性自身免疫性疾病，随病程进展可侵蚀多个关节的骨和软骨组织，其病程进展综合体现了炎症急性期的渗出和慢性期的滑膜组织增生等病理过程。RA发病机制复杂，有多种细胞、细胞因子和蛋白酶类参与，其中破骨细胞在骨破坏的病理过程中起关键作用。CD305是一种胞浆区具有免疫受体酪氨酸抑制模体的抑制性受体，我们发现CD305分子除了对免疫系统有重要的调节作用以外，在生理及病理状态下的骨侵蚀过程中可能也发挥重要作用。因此，本课题拟在搞清CD305的表达分布与RA疾病发生发展关系的基础上，利用体外模型搞清CD305通过调节破骨细胞的发育和功能参与RA发病的作用机制。此外，进一步利用小鼠体内实验证实CD305抗体对关节炎小鼠是否具有保护作用。通过本课题对CD305分子功能的深入研究将有助于进一步阐明RA的发病机制，为RA的临床治疗提供新的思路和实验依据。

CD305是一种主要表达与白细胞上的抑制性受体，近年来的研究表明可溶型CD305可以作为类风湿性关节炎（RA）滑膜液检测的良好生物标志物，本课题旨在研究CD305在RA中的作用。利用流式细胞术和免疫组化技术，我们发现与正常人相比，CD305在RA和骨关节炎（OA）患者的CD4+T细胞上的表达显著降低，但是在CD14+单核细胞和CD68+巨噬细胞上的表达仍然很高。与此同时，RA患者血清中可溶型CD305的水平显著升高。我们发现，CD305在T细胞上的表达可能受到炎症因子TNF-α的调控。此外，CD305高表达与滑膜巨噬细胞（RA SM），免疫细胞化学结果显示CD305单抗可刺激RA SM产生IL-6增多。Western blot结果显示可能是CD305单抗激活了SHP-1磷酸酶，进而抑制了Akt的活性，从而导致了IL-6的升高。本研究为CD305在RA发病机制和治疗的研究提供了新的理论依据。