基于高通量修饰谱的修饰位点交互作用研究

Post-translational modifications (PTMs) play a vital role in protein function. PTM residues usually cooperate with each other within or between proteins, which is characterized as PTM cross-talk. Though a considerable number of PTM sites were identified with the development of Mass Spectrometry (MS), functional relationships between PTM sites are largely unknown. In our previous study, we characterized PTM cross-talk within proteins based on residue distance, region and co-evolution. The use of proteomic-level MS data on PTM cross-talk can detect the cross-talk events from different proteins. In this project, based on manually collected cross-talk events and proteomics scale MS data, we will explore relations between cross-talk events and modification state correlation. Furthermore, a software package for the prediction of cross-talk events within one protein or between interacting proteins will be developed. Finally, our work will display a global network of PTM cross-talk within or between proteins for thousands of PTM sites, which can facilitate the functional study of PTM.

蛋白质翻译后修饰对调节蛋白功能有着重要作用。修饰位点并不是孤立的，它们相互协调并共同行使功能，称为蛋白质翻译后修饰的交互作用（PTM cross-talk）。交互作用不只存在于蛋白内部，还存在于相互作用的蛋白间。随着质谱技术的进步，海量修饰位点已被鉴定，但修饰位点间的关系大都未知。前期我们基于修饰位点间距离、所在区域和共进化三类特征研究了蛋白内修饰位点的交互作用。基于多条件修饰谱下的修饰状态相关是研究修饰位点交互作用的另外一条途径，而且能用于研究不同蛋白上修饰位点间的相互作用。本项目在前期工作的基础上，将系统收集整理蛋白内、蛋白间修饰位点交互作用数据及不同条件下的修饰谱，阐明修饰状态相关与交互作用的联系，进一步结合距离、共进化等其他特征，建立蛋白内、蛋白间修饰位点交互作用预测平台，构建修饰位点交互作用网络，为研究蛋白质翻译后修饰调节蛋白质功能的机制提供指导。

蛋白质翻译后修饰对调节蛋白功能有着重要作用。修饰位点并不是孤立的，它们相互协调并共同行使功能，称为蛋白质翻译后修饰的交互作用（PTM cross-talk）。交互作用不只存在于蛋白内部，还存在于相互作用的蛋白间。随着质谱技术的进步，海量修饰位点已被鉴定，但修饰位点间的关系大都未知。前期我们基于修饰位点间距离、所在区域和共进化三类特征研究了蛋白内修饰位点的交互作用。基于多条件修饰谱下的修饰状态相关是研究修饰位点交互作用的另外一条途径，而且能用于研究不同蛋白上修饰位点间的相互作用。本项目在前期工作的基础上，系统收集整理蛋白内、蛋白间修饰位点交互作用数据及不同条件下的修饰谱，阐明修饰状态相关与交互作用的联系，进一步结合距离、共进化等其他特征，建立蛋白内、蛋白间修饰位点交互作用预测平台，构建修饰位点交互作用网络，为研究蛋白质翻译后修饰调节蛋白质功能的机制提供指导。在本项目支持下我们构建了蛋白间修饰位点交互作用数据集，将蛋白间修饰位点之间的功能联系抽象成交互作用位点的模式分类问题，并利用随机森林等方法整合多种特征发展了修饰位点交互作用预测平台PTM-X。激酶抑制剂类药物以激酶作为药物靶标，为癌症状态下的修饰异常提供了治疗干预手段。在本项目支持下，我们与合作者一起发展了基于修饰组学的药物靶标选择方案，并针对卵巢癌及胃癌提供了潜在的激酶抑制剂药物靶标。近期研究表明相分离在细胞信号传导通路中发挥关键作用，磷酸化信号通路的相分离异常为癌症药物靶标筛选提供了全新思路，但相关研究还处于起步阶段。相应的数据库创建是算法研究和软件开发的基础，为此，我们创建了相分离蛋白数据库PhaSepDB及相分离与癌症等疾病关系数据库MloDisDB。以PhaSepDB数据库为基础发展了基于免疫荧光图像识别相分离蛋白的深度神经网络DeepPhase，并揭示癌症状态下相分离促进修饰发生的可能机制。我们进一步创建了新的实验分析方法，系统测定生理条件下染色质相关蛋白相分离特性。