口腔黏膜恶性转化过程非可控性炎症调控网络中IL-1β关键节点作用的研究

本项目组近期发现：在实验性大鼠舌癌模型上皮细胞和肿瘤相关纤维母细胞的基因调控网络中，促炎因子IL-1β均为关联度最高的节点，其靶基因参与调控恶性实体瘤细胞的增殖、血管形成、侵袭与转移等病理生理过程；我们前期研究结果还提示：以IL-1β上调为标志的炎症微环境，可能通过IL-1β－Fos双向正反馈机制持续促进口腔黏膜上皮细胞的恶性转化。为此，本项目拟在进一步完善前期已构建的恶性转化调控网络基础上，通过实验动物、肿瘤细胞系、疾病临床标本等多层次的分析研究，阐明以IL-1β为代表的重要节点在口腔鳞癌调控网络中的关键作用；应用抗IL-1β商品化生物制剂开展口腔黏膜癌前损害的试验性治疗，以期为开辟非可控性炎症促进口腔黏膜上皮细胞恶性转化研究新领域、催生口腔癌前损害干预新策略、推动炎症相关恶性肿瘤早期诊断与干预的探索奠定基础。

本项目根据项目计划书在前期已构建的恶性转化调控网络基础上，通过肿瘤细胞系、实验动物、疾病临床标本等多层次的分析阐明以IL-1β为代表的重要节点在口腔鳞癌调控网络中的关键作用。取得主要进展包括：1.通过体外干预及体内成瘤证明IL-1β对口腔鳞癌细胞生物学行为影响显著：体外培养加入IL-1β显著增强口腔癌细胞CAL27侵袭迁移能力，siIL-1β干预后CAL27口腔癌细胞增殖、迁移、侵袭及体内成瘤能力显著降低；2. 以4NQO诱导OSCC大鼠模型为研究对象，IL-1β为干预目标，口腔黏膜局部注射已有商品化的生物制剂IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra），可有效延缓口腔黏膜恶变过程，显著降低口腔黏膜恶性程度；同时将IL-1RA干预后口腔黏膜恶性转化过程基因转录谱与未干预的转录谱进行比对，将差异基因进行关联分析并构建网络，在网络中根据其变化的趋势进行标示，发掘IL-1Ra干预后差异性显著降低的关键基因如c-Myc；3. 收集临床患者正常、白斑及口腔鳞癌标本，进行IL-1β免疫组化染色，结果显示，随着口腔黏膜恶性程度增加，IL-1β表达增强，提示IL-1β表达与口腔黏膜恶性程度密切相关。综上所述，本项目在执行过程中证实IL-1β在口腔黏膜炎症－恶性转化过程中的关键作用，提示阻断/拮抗IL-1β等关键节点作为口腔肿瘤早期干预新策略的应用前景。