USP44基因启动子甲基化在鼻咽癌增殖和放疗敏感性中的调控机制及其预后价值研究

Currently, TNM clinical stage remains the basement of clinical decision making for nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients. However, sometimes patients with the same TNM clinical stage have different outcomes due to their individual heterogeneity. It is urgent to find out a molecular maker which can increase the ability of forecasting the prognosis and guide the individual treatment of NPC patients. In the previous study, we found that USP44 gene was significantly hypermethylated in NPC through screening the genome-wide methylation gene arrays, and patients with USP44 hypermethylation tend to have worse outcomes. In vitro, NPC cells grown faster and became more resistant to radiotherapy after knocking down USP44 expression, which suggest that USP44 may act as a tumor suppressor gene, but the mechanism is unknown. In this project, we will detect the USP44 methylation status of 350 NPC patients and examine its prediction value in NPC prognosis firstly. Then, we will study the function and mechanism of USP44 in vitro and in vivo. Through this research, it may provide a potential novel target for individual therapy in NPC patients.

TNM临床分期系统是制定鼻咽癌治疗策略的基础，然而同一分期内患者预后仍有较大差异，因此急需寻找有效的分子指标来提高鼻咽癌预后预测效能及指导个体化治疗。我们前期研究初步显示：①利用全基因组甲基化芯片和qPCR检测发现鼻咽癌组织中USP44基因高甲基化且表达减少，高甲基化的患者预后较差；②降低USP44在鼻咽癌细胞中的表达可以促进细胞增殖及放疗抵抗，但其具体功能及机制尚不清楚。本申请项目拟在此基础上：①检测350例鼻咽癌组织中USP44基因启动子区甲基化状态，研究其对鼻咽癌患者预后的预测价值；②在体内外模型中研究USP44基因在鼻咽癌增殖及放疗敏感性中的具体功能及机制。以此明确USP44基因甲基化对鼻咽癌患者预后的预测价值，阐明其在鼻咽癌中的功能及机制，为鼻咽癌个体化治疗提供新的治疗靶点。

复发转移是目前鼻咽癌治疗失败的主要模式。只有鉴别出不同个体之间内在复发转移潜能的差异，并对其关键分子进行针对性的“个体化”干预治疗，才能提高疗效，进而提高鼻咽癌患者的生存率。在本课题的资助下，我们课题组取得了如下成果：①明确抑癌基因USP44、HOPX、TIPE3启动子区高甲基化与鼻咽癌患者不良预后相关，并阐明了其甲基化沉默参与调控鼻咽癌恶性进展的分子机制，为鼻咽癌个体化治疗提供了分子预后指标和治疗靶点。②提出鼻咽癌新的临床分期标准和头颈肿瘤免疫分型标准，并明确了影像组学、肿瘤浸润性淋巴细胞、患者营养状况在鼻咽癌患者的预后价值，可以更好地指导鼻咽癌综合治理的开展。③明确了诱导化疗联合同期放化疗在鼻咽癌中的价值及其最佳方案，并明确了EGFR单抗、序贯化疗等在鼻咽癌综合治疗的价值，为鼻咽癌综合治疗方案的制定奠定了理论基础。申请人以（共同）通讯作者身份发表SCI收录论文15篇，总IF 84.2，包括Nat Commun（IF 11.9）、Clin Cancer Res（IF 8.9）、Theranostics（IF 8.1）、Cancer（IF 6.1）、J Exp Clin Cancer Res（IF 5.6）等，并作为第一完成人获得了2016年度广东省南粤创新奖“中山大学广东癌（鼻咽癌）研究诊治团队”和2018年度广东省突出贡献奖。