非氧依赖的氧化铁基纳米复合材料在肿瘤光动力治疗中的作用及机制研究

Photodynamic therapy as an efficient treatment for cancer, is capable of killing tumor cells effectively and meanwhile inducing anti-tumor immune response. However, it is still limited by hypoxic microenvironment of solid tumors, hydrophobicity and poor target of photosensitizers. In this proposal, to overcome the oxygen limitation of conventional photosensitizers, we develop a nanocomposite photosensitizer with enhanced photocatalytic ability by combining magnetic iron oxide nanoparticles with graphene quantum dots (GQDs), realizing effective hypoxic tumor cell killing through more ROS generation by water splitting. At the same time, it realizes the integration of magnetic targeting, multimodal imaging-guided theranostics and biological safety due to the physicochemical property of iron oxide. And the biological effects and mechanism of activating anti-tumor immune response will be further studied to provide promising and novel ideas for the design of phototherapeutic drugs.

光动力治疗能够在杀伤肿瘤细胞的同时诱导抗肿瘤免疫应答，是一种高效的癌症治疗手段。对于其疗效的限制因素主要为实体瘤的乏氧微环境、光敏剂的疏水性和缺乏靶向性。本申请以避免光动力治疗对肿瘤组织中氧的依赖，实现肿瘤靶向给药及多模态成像指导的诊疗一体化为切入点，以造影剂磁性纳米氧化铁为基础，构建了石墨烯量子点包覆的氧化铁复合纳米光敏体系，通过增强光催化性能裂解水生成更多氧自由基杀伤乏氧肿瘤细胞，用来克服传统光敏剂的氧局限，同时实现磁靶向、多模态成像指导的诊疗一体化和较好的生物安全性。并进一步研究其激活抗肿瘤免疫应答的生物效应及机制，为新型光敏药物的设计开拓新思路。

肿瘤乏氧是当前肿瘤治疗策略面临的主要困境之一。光动力治疗作为一种高效的一线治疗手段，在光敏剂的作用下将氧分子转化为氧自由基，严重受限于肿瘤乏氧微环境。本项目旨在发展一种非氧依赖的光敏剂，能够在乏氧肿瘤中有效产生自由基，同时实现诊疗一体化。 本项目以造影剂磁性氧化铁为基础，通过表面碳修饰实现光照载流子的有效分离，增强其裂解水产生自由基的能力，从而获得非氧依赖的光敏剂。进一步通过表面锌卟啉配位修饰，进一步提高自由基产率。本项目在体外、细胞和动物水平均充分证明了所获得的光敏剂可以在常氧和乏氧条件下产生大量自由基，引起肿瘤细胞免疫原性死亡，从而激活了全身抗肿瘤免疫反应。基于以上结果，本项目进一步拓展了光动力与免疫检查点联用的治疗手段，并在肿瘤原位模型，双侧模型和转移模型中验证了联合治疗能够在有效杀伤原发肿瘤的同时，有效抑制肿瘤转移。并证明了转移抑制主要归功于转移肿瘤组织中杀伤性T细胞的大量浸润。本项目为未来光敏剂的设计提供了研究基础，也为乏氧肿瘤治疗提供新的策略。