核壳结构金属-有机框架的构建及抗癌药与小干扰RNA的协同运输

Chemotherapy plays a key role in cancer treatment. However, the development of (cross)drug-resistance in cancer cells constitutes the primary cause of many ineffective treatments. Therefore, how to overcome the drug resistance has become an urgent problem in cancer treatment. Small interfering RNA (siRNA) can be used to silence drug-resistance-related genes to reverse drug resistance by inhibiting the expression of the transporter, thereby reducing drug efflux and activating cell apoptosis, and ultimately promoting the chemotherapeutic effect. This project aims to combine the advantages of metal-organic frameworks (MOFs) such as stability, low toxicity, post-modification capacity, defect chemistry and etc., for effective loading of anti-cancer drugs, followed by surface coating with functional organic materials and the synergistic loading of siRNA, to finally achieve the anti-cancer drug@MOF@shell carrier/siRNA core-shell composites. These core-shell composites will subsequently be used for the co-delivery of the anti-cancer drug and siRNA to the target cancer cells, with the siRNA to reverse the drug-resistance, and the sustained release of the anti-cancer drug to activate the cell apoptosis.

在癌症诊疗中，化疗占据了极为重要的地位。然而，癌细胞的（交叉）耐药是导致大量化疗失败的首要原因。因此，如何逆转耐药已成为当前癌症治疗中亟待解决的问题。小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）可以用来沉默与耐药性有关的基因，通过抑制转运蛋白的表达来实现逆转耐药，进而减少药物排出及激活细胞凋亡，并最终促进化疗效果。本项目拟结合金属-有机框架（metal-organic framework, MOF）的诸多优势，如稳定性、低毒性、可后修饰性、缺陷化学等实现抗癌药物的高效储存，并将所得产物用有机材料进行表面功能化修饰及siRNA的协同负载，最终得到抗癌药@MOF@壳载体/siRNA的核壳式复合材料。我们将进一步利用所得复合材料协同运输抗癌药及siRNA至特定的耐药癌细胞，达到siRNA逆转癌细胞耐药，同时缓释的抗癌药激活肿瘤细胞凋亡的目的。

根据肿瘤微环境构建响应性纳米药物递送体系以负载小分子抗癌药物，并对体系进一步进行功能化修饰，在赋予药物主动/被动靶向的同时实现了药物制剂中各模块的协同性，可以在最大限度发挥治疗效果的同时降低药物的全身性毒副作用。在本项目中，我们以金属—有机框架材料（metal−organic framework; MOF）为基本的药物载体材料，开展了以下几部分工作：i) 新型MOF体系的构建、结构分析、分子内部配体的取代反应及构效关系研究；ii) 以MOF为载体的病毒（如埃博拉及寨卡）RNA的吸附及传感研究；iii) 以MOF为载体的复杂核壳结构纳米药物递送体系的构建、药物负载、表面功能化，以及其在细胞及动物水平的抗肿瘤效果研究。在本项目的资助下，我们共发表期刊论文26篇，获授权中国发明专利2件，培养博士研究生1名及硕士研究生9名，完成本科毕业论文设计11人次，国内学术交流访问与合作研究3人次，基本完成了计划书中的各项指标。本项目的成功实施有望加深对基于MOF的纳米药物递送体系构建方法及构效关系的理解，同时提升体系中各功能模块之间协同作用机制（如化疗、光热治疗、光动力治疗、放射治疗、铁死亡等）的认知，进而为设计更优异的具有临床应用前景的纳米药物递送体系提供更多的备选方案。