以MOF为载体的顺铂及小干扰RNA的协同运输与定向缓释

Cisplatin was first synthesized as early as in 1845, but its anti-cancer activity was only revealed in the early 1970s. Cisplatin kills cancer cells primarily by cross-linking DNA and inhibiting transcription. As an anti-cancer drug, the therapeutic efficacy is related to the cisplatin concentration, with the high concentration in a short time interval being optimal. The problem is, however, the non-selectivity of cisplatin towards DNA and this has led to accusable side effects. Some cancer cells are also resistant to cisplatin therapy. Thus, the release of high concentration cisplatin to targeted cancer cells, and those drug resistant cells in particular, to reinforce its binding and to sustain a concentration level for extended time, is a formidable urgent challenge. This project targets metal-organic frameworks (MOFs) with uncoordinated vinyl side chains which can be utilized to associate with Pt(II) centers. By investigating the in situ formation and the release of cisplatin，our ultimate target is the co-delivery of cisplatin and small interfering RNA (siRNA) into the target tumor cells using MOFs as carriers. The siRNA is expected to silence the drug resistant microRNA (miRNA) while the released cisplatin binds to the target DNA to achieve high chemotherapeutic efficacy toward drug resistant tumors.

顺铂早在1845年就已合成，但其抗癌活性直到20世纪七十年代初才被发现。顺铂杀死癌细胞的主要原因是它能够与DNA交叉联结，阻止DNA的转录。顺铂是一种由浓度来决定疗效的抗肿瘤药物，短时间内其浓度越高，疗效越好。然而，顺铂与DNA作用的选择性并不强，其副作用也为人所诟病。此外，某些肿瘤对顺铂治疗还具有耐药性。因此，如何将顺铂释放至目标肿瘤细胞中，并长时间维持稳定的顺铂浓度，以及如何将顺铂与肿瘤细胞中具有耐药性的DNA结合，是极具挑战却亟待解决的问题。本课题旨在合成含有烯烃侧链的金属-有机框架(MOF)化合物，利用烯烃与金属Pt(II)的配位性来负载Pt(II)，并研究顺铂的原位形成与释放。我们最终将采用MOF协同运输顺铂与小干扰RNA (siRNA)的方法，并利用小干扰RNA沉默肿瘤细胞中微小RNA (miRNA)的能力及其靶向性，最终达到顺铂对耐药性肿瘤的高效治疗效果。

癌症是全球死亡的主要原因之一。据估计，到2030年，将有超过2100万人罹患癌症。在中国，由于空气，水等环境污染，情形可能更加严重。目前，科研工作者们在癌症诊断和治疗的研发及技术应用等方面做出了巨大努力，尤其是治疗方法, 它主要包括化疗、靶向治疗、基因治疗、放射治疗、免疫治疗和光疗等，所有这些都取决于药物研发的创新。本项目中，我们设计了富含缺陷的纳米级UiO-66金属有机骨架（MOF），通过Zr-O=P键连接杂化的膦酰基乙酸酯配体，未反应的羧基进一步锚定顺铂前药cis, cis, trans-[Pt(NH3)2Cl2(OH)2]。实现了256.5mg·g-1（基于顺铂为25.7wt%）的载药量，即Zr6：Pt：P比率为1.5：1：1。该载药量超过了无缺陷的UiO-66和几种其他MOF载体。所得的载药材料能够进一步吸附FAM标记的单链探针DNA TCAGGAACTGCCTTTCTCTCCA-FAM。该DNA是与几种癌症相关microRNA-185的互补序列。但吸附仅限与MOF的表面。此外，我们还进一步使用两种类型基于Cu2+，且含两性离子吡啶鎓盐二羧酸的二维MOF，用于与染料标记的探针DNA序列（P-DNA）杂化得到P-DNAs@MOF复合材料。其中一个P-DNAs@MOF能够同时检测三种保守的寨卡病毒RNA序列，具有检测限为0.56, 0.16和0.19 nM的高灵敏度，且无交叉反应。另一种P-DNA@MOF的PDA中富含胸腺嘧啶核碱基（thymine，T），其能通过形成具有发夹型的T-Hg2+-T刚性双链DNA（dsDNA@Hg2+）够选择性地识别Hg2+而形成dsDNA@Hg2+@ MOF体系。该体系能够进一步通过Hg-I配位驱动选择性地识别I-，从而实现对两种生物相关离子的高选择性和依次识别。此外，我们还首次系统地研究了2D MOF的单晶到单晶转换体系，得到3D非穿插，3D穿插和3D自穿插的子MOF。最后，我们还合成了一系列新颖的Ni/Ag/Pd簇和/或基于簇的MOF作为催化材料，并选择部分所得化合物进一步煅烧便利地制备碳基催化剂材料。该项目的研究表明了MOF作为药物载体，生物相关传感器和催化剂的巨大前景，值得进一步，更加广泛地研究。