β-位APP剪切酶-1调节轴突生长与突触可塑性

阿尔兹海默病（AD）的主要病理包括细胞外淀粉样蛋白(Aβ) 沉积和神经末梢与突触结构异常。BACE1（β-分泌酶-1）启动 APP 生成 Aβ 的途径，是 Aβ 产生的关键酶。我们的前期研究显示BACE1在脑内的正常表达主要分布于神经末梢，且受神经元活动/代谢负向调节。在神经突起样淀粉斑形成过程中，BACE1表达于营养不良性神经轴突包括突触前末梢，提示其参与神经轴突/突触的异常可塑性变化。预试验发现在癫痫模型中海马苔藓纤维芽殖伴随明显的BACE1上调。我们认为BACE1参与调节神经轴突和突触的可塑性机能， 该作用具有重要的神经生物学及广泛的神经病理学意义。本项目拟采用BACE1基因敲除和药理学研究技术，结合在体和体外试验，阐明BACE1调节苔藓纤维轴突芽殖的生理(促进或抑制)作用。

由于课题实施过程中本研究领域的进展(包括国外竞争团队的论文发表)和遇到的技术困难，我们对研究内容进行了调整，以有效利用经费。受项目资助，我们已完成有关哺乳类动物大脑皮质神经元发育与塑形方面的研究两项。证明生理性嗅觉刺激和神经元活动促进豚鼠初级嗅觉皮质浅层未成熟神经元及其突起的生长和发育。发现豚鼠大脑新皮质一氧化氮能第一类（type I）神经元产生于胚胎发育早期，而第二类（type II）产生出生前各发育阶段。本项目也支持了正在进行的一项大脑皮质潜能干神经元研究工作, 以及三位神经内科硕士研究生的实验室训练和毕业课题研究。