补体通路调节基因遗传变异与肺癌发病风险关系研究

补体系统在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用。补体系统激活后所导致补体蛋白C5a的产生可抑制CD8+T细胞介导的抗肿瘤反应而增强肿瘤的生长。严格控制这一过程的各种补体调节蛋白和抑制蛋白的遗传变异可能严重影响个体对肿瘤的发病风险。然而，目前国内外对这方面的的研究鲜有报道。本项目拟采用"两阶段"的关联研究策略，在唐山地区病例-对照研究中，分析补体通路关键调节基因CFH, CFI, CR1和DAF的遗传变异与肺癌发生发展的相关性；并在北京地区独立的病例-对照研究中验证第一阶段的结果。同时侧重分析基因－基因和基因－环境交互作用与疾病易感性之间的关系。随后，应用分子生物学方法和细胞生物学技术手段，初步探讨与肺癌发病相关遗传变异的生物学功能。本研究将进一步阐明补体系统关键激活基因在肺癌发生发展中的作用。所鉴定的与肺癌易感性相关的遗传变异有可能作为潜在的遗传标记物用于高风险个体的筛查和癌前预防。

本项目选择了位于补体系统关键基因CR1、CFH、CFI、DAF和C3的57个标签遗传变异，分析它们与肺癌发病风险之间的关系。结果如下：.1、CR1 rs7525160 CC基因型和非小细胞肺癌发病风险增加密切相关（OR=1.52, 95%CI=1.02-2.28）；吸烟分层显示，rs7525160C等位基因可以增加吸烟者肺癌发生风险（OR=1.72, 95% CI=1.15-2.79），但不增加非吸烟者肺癌发病风险。以吸烟程度来分层，至少携带一个rs7525160C等位基因的重度吸烟者发生肺癌的风险显著增加（OR=2.01, 95% CI=1.26-3.20），而轻度吸烟者并未增加。.2、CFI rs6822976 GG、rs7671905 TT基因型均可显著降低非小细胞肺癌的发病风险，其OR（95%CI）分别为0.64(0.42-0.98)和0.55(0.33-0.91)。吸烟分层分析显示，至少携带一个rs6822976 G等位基因的非吸烟者具有较低的非小细胞肺癌发病风险(OR=0.66; 95 % CI=0.47–0.93)，而该基因型对吸烟者没有保护作用。对rs7671905而言，至少携带一个T等位基因的个体可降低非吸烟者的肺癌发病风险（OR=0.71；95%CI=0.51-0.99），但不影响吸烟者。年龄和性别分层分析的结果显示，rs7671905 TT基因型可降低年轻人和男性非小细胞肺癌的发病风险(OR=0.46, 95%CI=0.23–0.95; OR=0.53, 95%CI=0.29-0.98)，但不影响老年人和女性。.3、CFH402His/His或His/Try基因型携带者发生肺癌的风险远远高于Try/Try基因型携带者，其OR（95%CI）为1.50 (1.12–2.00)。吸烟分层显示，肺癌发病风险的增加仅限于吸烟者，而且随着吸烟程度的增加，发病风险也随之增加。轻度、中度、重度吸烟者，同时携带CFH402Tyr/His或His/His基因型者发生肺癌风险的OR(95%CI)分别为(0.49–1.94), 2.36 (1.14–4.90)和6.39 (3.49–11.68)。说明吸烟可与CFH遗传变异交互作用共同增加肺癌发病风险。.该项目共发表SCI收录研究论文3篇，培养研究生5名，培养中青年学术人才3人。