APP分泌酶基因的转录调控研究

Deposition of beta-amyloid peptide (Aβ) in the brain is one of the most critical pathological hallmarks in Alzheimer's disease (AD). The generation of Aβ is controlled by beta-amyloid precursor protein (APP) secretases, including β-secretase (BACE1) and γ-secretase. The composition and physiological function of APP secretases have been well-characterized. However, the transcription regulation of these secretases remains elusive. In our preliminary study, we have identified an unreported binding profile of Esrrb and PU.1 on BACE1 and Nicatrin promoter, respectively. In future, we would characterize futher how these transcription factors affect secretases transcription and AD progress, and the potential use of chemicals that modulate the activity of these transcription factors for AD therapy. Diethylstilbestrol (DES) is a synthetic nonsteroidal estrogen that has been shown to inhibit the transcription activity of Esrrb. Therefore, we would test the potential use of DES for AD therapy after we clarify the regulatory mechanism of Esrrb on BACE1 expression.

阿尔茨海默病的主要病征是β-淀粉样蛋白(Aβ)在细胞外的过量沉积，而BACE1和γ-分泌酶是调控Aβ产生的关键酶，开发针对这两类分泌酶的抑制剂是AD药物研发的理想切入点。目前，人们对BACE1和γ-分泌酶的分子生物学特性、作用机理等的认识都有了较大的突破，但对于转录水平上的调控研究尚且比较贫乏。我们的前期工作发现转录因子Esrrb、PU.1分别结合在BACE1和γ-分泌酶组分Nicatrin启动子上，但具体的调控机制尚不清楚。因此，我们将进一步研究这些转录因子具体如何调控分泌酶基因的表达、如何影响AD的疾病进程，以及调控这些转录因子活性的化合物作为AD治疗药物的可行性。已报道Esrrb对靶基因的转录调控活性能被雌激素药物己烯雌酚（DES）所抑制。因而在明确Esrrb对BACE1表达的调控模式后，我们将利用AD转基因细胞系和小鼠模型探讨DES对AD的治疗效果。

阿尔茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉样蛋白(Aβ)在细胞外的过量沉积， BACE1 是调控 Aβ产生的关键酶，开发针对BACE1的调节剂是AD药物研发的理想切入点。TREM2是近年来发现的神经退行性疾病的共有风险基因，其编码区R47H突变增加近3倍罹患AD的风险，是仅次于ApoE4的第二号AD风险基因。但关于TREM2的生物学功能及其作用于AD的分子机制、TREM2是否能够作为AD治疗的新靶标等，均有待于揭示。本项目首先以BACE1为靶标，筛选了获得能够调控BACE1表达的小分子化合物，并证实其能够有效改善AD小鼠模型的学习和记忆能力，因而可能是理想的AD治疗参考药物。此外，我们充分探讨了TREM2在小胶质细胞中的生物学和病理学功能，揭示其内在的分子机制；并提供证据支持靶向TREM2的AD治疗之可行性。我们的研究成果阐述了新的AD风险基因的功能，并为AD的治疗提供新思路。