导向基团介导的高选择性C-H/P-H交叉脱氢偶联反应构建芳基膦酸酯化合物研究

Arylphosphonates exhibit a wide range of biological and pharmacological activities, which have significant application in chemistry and drug research.From economic and environmental points of view, the direct C-H/P-H cross dehydrogenative coupling reaction to form C-P bond is the most ideal strategy for the construction of arylphosphonates. Nevertheless, the established methods suffer from the unsatisfied yields and poor regioselectivities, which have limited their applications in organic synthesis. In this project, we will explore the transition metal catalyzed highly selective C-H/P-H cross dehydrogenative coupling reaction with the help of directing-groups via their coordination effect with metal catalyst.The precoordination of directing group with metal can greatly improved the regioselectivity and reactivity of the reaction. This project will develop new, convenient, efficient and highly-regioselective C-H/P-H cross dehydrogenative coupling reactions through the detailed study of catalyst, reaction conditions and the nature of directing groups including Sp2-N, amide and carboxyl groups. Meanwhile, the present project will establish a large volume of various substituted arylphosphonates molecular library, and provide important source and screening platform for the discovery of the arylphosphonate druglike lead compounds.

芳基膦酸酯类化合物具有广泛的生物和药理活性，在化学研究以及药物研发等实际应用中都有极为显著的意义。从经济和环境友好的角度考虑，直接通过C-H/P-H交叉脱氢偶联反应形成C-P键是最理想的构建芳基膦酸酯的方法。但目前发展的C-H/P-H交叉脱氢偶联反应大都不能获得理想的收率和区域选择性，因此限制了其在合成中的应用。我们拟采用引入定位基团的方法，通过其与过渡金属的配位效应，引导金属催化剂活化底物中特定的C-H键，进一步与氢-亚磷酸酯进行C-H/P-H交叉脱氢偶联反应，提高反应的区域选择性和化学收率。本项目将通过对Sp2-N、酰胺和羧基为代表的定位基团结构、催化剂性质以及反应条件的深入研究，实现新颖、简便、高效和高区域选择性的C-H/P-H交叉脱氢偶联反应。同时，本项目将构建具有较大容量多样性取代的芳基膦酸酯化合物分子库，为芳基膦酸酯类药物先导化合物的发现提供重要的化合物来源和筛选平台。

芳基膦酸酯类化合物具有广泛的生物和药理活性，在化学研究以及药物研发等实际应用中都有极为显著的意义。本项目采用引入定位基团的方法，通过其与过渡金属的配位效应，引导金属催化剂活化底物中特定的C-H 键，进一步与氢-亚磷酸酯进行C-H/P-H 交叉脱氢偶联反应构建选择性构建芳基膦酸酯。通过本项目实施，目前已初步完成既定研究目标,即通过开展多种金属催化剂与氧化剂的组合优化研究工作，初步实现了钯催化酰胺基团导向的C-H/P-H交叉脱氢偶联反应构建芳基膦酸酯化合物；通过开展多种金属催化剂与氧化剂的多种优化组合研究，初步实现了钯/铜共催化羧基导向的反应构建羧酸导向的芳基膦酸酯化合物。同时，对反应机理进行了探讨，为建立具有较大容量的芳基膦酸酯类化合物分子库奠定了基础。.在此研究基础上，我们发展了多种不饱和烃官能化反应合成有机磷酸酯化合物的方法。进一步，负责人开发了多种基于不饱和烃官能化反应构建有机砜化合物如β-羰基砜，β-溴代砜，烯基砜，β-碘代烯基砜，砜基吲哚酮和砜基香豆素等化合物的合成方法。同时，我们还发展了两类在非金属催化下构建磺酰胺类化合物的方法。此外，负责人还开发了多种有机硫化合物如硫代吲哚，硫代吡唑和硫代螺环三烯酮的合成方法。最后，我们发展了一类高效合成喹啉-2,4-二碳酸酯和α-酰氧基酮化合物的合成方法。