B细胞刺激因子受体BAFF-R、BCMA和TACI介导信号和相互关系在胶原性关节炎发病中作用及受体抑制剂对其的影响

B淋巴细胞是参与类风湿关节炎（RA）病理进程的重要细胞，B淋巴细胞刺激因子（BLyS）通过受体BAFF-R、BCMA和TACI介导信号调节B细胞发育、分化和成熟。在小鼠胶原性关节炎病程初期、炎症高峰期和缓解期，BLyS和TACI、BCMA和BAFF-R表达有何变化；三个受体介导信号转导如何相互联系；受体抑制剂的作用特点和机制如何；尚不清楚。本课题拟于小鼠CIA病程不同阶段分选早期、成熟、记忆B细胞和浆细胞，采用流式细胞术、蛋白质芯片、western blot和实时荧光定量PCR等技术，利用BLyS、受体siRNA、信号分子拮抗剂等工具，观察CIA病程不同阶段BLyS水平和B细胞功能变化；BCMA、TACI和BAFF-R表达变化及介导的信号转导对B细胞分化和CIA病程的影响；探讨三者介导信号转导间相互联系以及受体抑制剂的作用，为进一步阐明RA发生机制、病程变化特点和药物合理治疗提供理论依据。

B淋巴细胞是参与类风湿关节炎（RA）病理进程的重要细胞，B淋巴细胞刺激因子（BLyS）通过受体BAFF-R、BCMA和TACI介导信号调节B细胞发育、分化和成熟。在小鼠胶原性关节炎（CIA）病程初期、炎症高峰期和缓解期，BLyS和TACI、BCMA和BAFF-R表达有何变化；三个受体介导信号如何相互联系；受体抑制剂的作用特点和机制尚不清楚。本课题建立小鼠CIA模型，检测发现：BLyS在病程初期（d28）显著增多，炎症高峰期（d35）持续增多，缓解期（d49）有轻微下降趋势。TACI和BCMA在CIA发病初期表达显著增多，炎症高峰期表达达高峰，在模型缓解期又出现轻微的下降。BAFF-R蛋白表达在d28轻度升高，d35轻度减少，而d49表达显著下降至接近正常水平。BLyS、TACI、BCMA和BAFF-R的表达水平与病程呈正相关。. 检测小鼠CIA不同病程阶段B细胞的BLyS受体下游信号分子Ras、Toll样受体7（TLR7）、NF-κB必须调节子（NEMO）、TNF受体相关因子3（TRAF3）、MEKK1、NF-κB诱导激酶（NIK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）等蛋白表达水平变化，发现：TRAF3-PI3K-Akt-mTOR信号通路变化调节B细胞的凋亡，介导RA的病理过程。NIK-IKK-NF-κB通路的平衡调节着小鼠B细胞的增殖和分化，与CIA小鼠的病程变化有关。Ras-MEKK1-JNK信号通路通过对B细胞凋亡的调节对CIA的炎症反应发挥抑制作用，此作用可能是JNK信号通路上调Fas配体表达引起B细胞的应激凋亡。.利用受体的小干扰RNA及下游信号分子的抑制剂，本研究结果清楚地提示， BAFF-R通过活化NIK-IKK-NF-κB通路，抑制Ras-MEKK1-JNK信号，升高BCMA受体表达，调节小鼠B细胞的增殖和分化。BCMA通过促进NIK-IKK-NF-κB信号，升高BAFF-R表达，影响小鼠B细胞的成熟和抗体分泌。TACI促进Ras-MEKK1-JNK信号通路，抑制BAFF-R和BCMA表达，对B细胞的增殖和活化起负调控作用。.本课题明确了BLyS受体BAFF-R、BCMA和TACI介导信号转导间的相互联系及在CIA发病中的作用特点和机制，为进一步阐明RA发生机制、病程变化特点和药物合理治疗提供理论依据。